Диэтиламид лизергиновой кислоты и его антагонисты

В связи с разбирающимися токсическими нарушениями функционирования адренергических систем заслуживают отдельного рассмотрения некоторые психотомиметические вещества. Прежде всего это достаточно хорошо известный диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК):

ДЛК - полусинтетическое вещество, полученное из ржаной спорыньи, которое завоевало за последние десятилетия в семействе психоядов главенствующее положение. Прошло уже более 35 лет с тех пор, как швейцарский фармаколог Гоффманн стал объектом случайного токсического воздействия ДЛК, несколько миллиграммов которого ему до этого удалось получить в виде кристаллического вещества. Поставив на себе опыт, Гоффман обнаружил, что в дозе 0,25 мг ДЛК вызывает многообразные остро протекающие расстройства психики: нарушается восприятие окружающей среды и своего тела, появляются различные галлюцинации, искажается эмоциональная деятельность и ориентация во времени и месте. В дальнейшем было выяснено, что ДЛК может привести также к развитию маниакального состояния, психомоторному возбуждению, бреду. В настоящее время считается, что действующая доза ДЛК для человека равна 0,07-0,15 мг, при этом психотоксический эффект отмечается в течение 4-6 ч.^*

^*( Столь высокая токсичность ДЛК объясняет особый интерес, который проявляют к этому веществу военные круги стран НАТО. Так, в армии США производные лизергиновой кислоты рассматриваются в качестве отравляющих веществ, временно выводящих войска из строя)

На механизм действия психотомиметических ядов типа ДЛК на центральную нервную систему не существует однозначного взгляда. Считается, что в минимальных дозах эти вещества прекращают действие серотонина, вытесняя его с поверхности рецептора и вступая с ним, таким образом, в конкурентные отношения. С другой стороны, имеются данные за то, что большие дозы препаратов типа ДЛК, блокируя моноаминоксидазу, препятствуют нормальному окислению серотонина и катехоламинов и способствуют их накоплению в синапсах. Высказывается также мнение, что ДЛК повышает чувствительность центральных адренергических рецепторов к действию свободных медиаторов. Поэтому предполагается, что в зависимости от дозы ДЛК либо тормозится, либо усиливается действие медиаторов на адренорецепторы. Все это ведет к па рушению нормального проведения импульсов в адренергических структурах центральной нервной системы, что и рассматривается как биохимическая основа тех или иных психических расстройств.^* В последние годы все чаще подчеркивается значение нарушений при интоксикации ДЛК нормального процесса биотрансформации адреналина и норадреналина. Это приводит к превращению их в адренохром и адренолютин - вещества, одновременно близкие по структуре к серотонину и к некоторым психотомиметическим агентам (псилоцину, буфотенину и другим производным аминокислоты триптамина):

^*( Мильштейн Г. И, Спивак Л. И. Психотомиметики. Л.: Медицина, 1971)

В эксперименте на людях было доказано, что адренохром и адренолютин вызывают психические расстройства. В этой связи интересно предположение о механизме действия другого психотомиметика - мескалина, алкалоида мексиканского кактуса лофофора. Оказалось, что в процессе превращений в организме норадреналина, в частности при его метилировании, могут образовываться вещества, весьма сходные по строению с мескалином. Вполне логично предположить, что и реакции метаболизма мескалина (тот же процесс метилирования) имеют связь со структурными превращениями данного медиатора и должны рассматриваться как звенья единого биохимического механизма нарушений психической деятельности.

Изысканию антигаллюциногенных средств посвящено большое число как отечественных, так и зарубежных исследований. Так, весьма результативными оказались испытания различных фармакологических препаратов на крысах, у которых вызывался лизергиновый психоз.^* В частности, было установлено, что предварительное (за 2 ч до отравления ДЛК) введение животным α- и β-адреноблокаторов заметно снижало у них выраженность нарушений поведения и двигательных расстройств, причем α-адреноблокатор феноксибензамин оказался наиболее эффективным антагонистом ДЛК. β-Адреноблокаторы пронеталол и индерал также нормализовали извращенное поведение животных, но в отличие от феноксибензамина почти не уменьшали двигательного возбуждения. В этой связи представляет интерес работа, выполненная О. Н. Давыдовой^** в лаборатории профессора А. Н. Кудрина. В опытах на кошках была показана высокая противолизергиновая активность α-адреноблокатора фенитрона. Действие этого препарата особенно было выражено при предварительном или одновременном его введении животным с токсичными дозами ДЛК. Автором было также установлено, что фенитрон является активным антагонистом другого весьма распространенного психотоксического вещества - гашиша.

^*( Цит. по: Давыдова О. Н., Кудрин А. Н. Антагонисты диэтиламида лизергиновой кислоты. - Фармакол. и токсикол., 1971, № 5, с. 629-631)

^**( Давыдова О. Н. Влияние гашиша и ДЛК на поведение экспериментальных животных и изыскание антагонистов этих веществ. Автореф. канд. дис. М., 1968)

Из веществ, испытанных в качестве антагонистов ДЛК, следует назвать α-метилпаратирозин, который оказался сильным ангибитором синтеза катехоламинов в головном мозге. Этот препарат отчетливо препятствовал развитию лизергиновой интоксикации при введении животным за несколько часов до отравления, а также нормализовал расстройства поведения, если его вводили животным через 20-30 мин после ДЛК.

Пока еще нет опыта, позволяющего оценить практическую значимость представленных подходов к специфическому лекарственному воздействию на лизергиновые интоксикации. Однако определенные положительные сдвиги в этом направлении уже намечаются. Так, один из испытанных Диксоном (США) препаратов - дезерил, вмешивающийся в функцию центральных серотониновых структур, был с успехом использован для нормализации психической деятельности у больных.^* Другой препарат подобного типа действия - мексамин (5-метокситриптамин):

^*( Камбарова Д. К. Центральные биохимические системы и патология. - В кн.: Проблемы физиологии и патологии высшей нервной деятельности. Л., 1970, вып. 4, с. 185)

Будучи структурным аналогом серотонина, мексамин в отличие от него преодолевает гематоэнцефалический барьер и проникает в головной мозг. В опытах на собаках профессор Г. И. Мильштейн^* установил, что мексамин является эффективным антагонистом ДЛК. Это, по мнению автора, косвенно доказывает, что лизергиновый психоз является результатом нарушений в обмене серотонина. В этой связи практическую ценность имели данные Р. Б. Стрелкова и В. А. Хасабовой,^** которые доказали (авторы ставили опыты на себе и на добровольцах) переносимость больших доз мексамина (до 6,5 мг/кг при приеме внутрь), что дало основания для дальнейшего испытания этого препарата как возможного антидота ДЛК.

^*( Милъштейн Г. И. Влияние мексамина на центральные эффекты диэтиламида лизергиновой кислоты. - Фармакол. и токсикол., 1966, № 6, с. 662-665)

^**( Стрелков Р. В., Хасабова В. А. К токсикологии мексамина. - Фармакол. и токсикол., 1968, № 6, с. 731-733)

Пример с мексамином еще раз подтверждает научное значение известного положения, выдвинутого академиком АМН СССР В. М. Карасином: "Несомненно, что любая фармакологическая реакция имеет биохимический прототип: чуждый организму химический агент лишь в том случае может вступить в реакцию с той или иной биохимической структурой, если по своему химическому строению или поведению он сходен с каким-либо веществом, свойственным организму".^*

^*( Карасик В. М. Аллостерические эффекты в фармакологических реакциях холинергических структур. - В кн.: X съезд Всесоюз. физиол. о-ва им. И. П. Павлова. Ереван: Наука, 1964, т. 1, с. 64)