Лекарственные и токсичные вещества

На протяжении ряда страниц этой книги приводились многочисленные примеры органических соединений фтора, главными свойствами которых являются химическая и термическая устойчивость, сочетающаяся с другими интересными особенностями. Среди этих особенностей есть одна очень важная - отсутствие токсичности у этих веществ. Таким образом, все эти многочисленные вещества, внедренные в промышленность как фторопласты, растворители, хладоагенты, ценны еще и тем, что не обладают физиологическим действием и не могут принести человеку, имеющему с ними дело, сколько-нибудь заметный вред.

Но физико-химические особенности фтора дают возможность создавать и очень реакционноспособные соединения, обладающие существенной физиологической активностью. К числу таких соединений относятся как лекарственные, так и полные антиподы их - высокотоксичные вещества.

Использование фтора открывает широкие возможности для синтеза хемотерапевтических и антималярийных препаратов, анестизирующих и других средств.

Некоторые фторорганические препараты уже давно опробованы при лечении болезней щитовидной железы. Первым веществом, успешно примененным для этой цели, был фтортирозин:

Был обнаружен и изучен антагонизм между фтортирозином и тироксином (йодсодержащим гормоном щитовидной железы). В результате было показано, что фтортирозин предупреждает или во всяком случае сильно тормозит процесс истощения гликогена печени и мышц, вызываемый действием тироксина. На основе фтортирозина были получены лечебные препараты, из которых наиболее интересным оказался парадинон, употребляемый для лечения болезней щитовидной железы, особенно базедовой болезни. В последние годы были получены новые фторсодержащие аналоги фтортирозина.

Для лечения щитовидной железы найдено химически более простое и менее токсичное вещество - З-фтор-4-оксифенилуксусная кислота, известное под названиями капацин, К-17 и парадинон.

Для лечения бронхиальных заболеваний применяется ряд препаратов, например антитусин, действующим началом которого служит 4,4-дифтордифенил.

В медицинской практике широко используются эфиры монофторфосфорной кислоты. Например, диизопропилфторфосфат успешно используется для лечения глаукомы и в случаях ослабления деятельности мышц.

На основе фторорганических соединений созданы и исследуются препараты для лечения раковых заболеваний. Например, дифтораденозином пробуют лечить рак кожи. В качестве противораковых средств исследуются некоторые фторуретаны, фторпиримидины, гексафторпурин, а также фтортирозин. Трифтортирозин способен замедлять образование и рост злокачественных опухолей у животных. Парадинон подавляет саркому.

Значительный интерес проявляется к противоопухолевому препарату 5-фторурацилу. Он подавляет рост многих опухолей у животных.

В настоящее время выяснен механизм действия этого метаболита. Оказалось, что 5-фторурацил и особенно его соединение с дезоксирибозой (5-фторурацил-дезоксирибозид) в значительной степени тормозят биосинтез нуклеотида ядерной ДНК-тимидиловой кислоты. В лечении опухолей людей (например, рака молочной железы и желудка) 5-фторурацил дает некоторые результаты, но, к сожалению, он сильно токсичен. Этот препарат, как и другие антиметаболиты нуклеиновых кислот (аминоптерин, 6-меркаптопурин, 6-азацитидин), находится в стадии интенсивной клинической проверки.

Способность андрогенных гормонов, в том числе тестостерона, стимулировать рост тканей и накопление белка в организме была обнаружена в 1935 г. Такая способность получила название аноболической активности. Очевидная потенциальная ценность этого открытия для медицины снижалась специфическим действием андрогенных гормонов, приводящим к появлению мужских вторичных половых признаков у женщин. В связи с этим возникла необходимость получения препаратов с пониженной андрогенной активностью.

Оказалось, что эту задачу можно решить введением в молекулу стероида атомов хлора и фтора.

В 1954 г. было показано, что фторзамещенные стероиды, например 19-фторкортизол, обладают в несколько раз большей гормональной и противоартритной активностью по сравнению с кортизолом.

Работы по модификации молекулы кортизола позволили получить соединение с исключительно высоким уровнем физиологической активности, в сотни раз превышающей активность природных кортикостероидов.

Введение атомов фтора в стероидные соединения приводит к глубокому и многостороннему изменению их физиологической активности. При этом наиболее интересные изменения активности наблюдаются в кортикостеронах. Открытие противоартритных, противоаллергических и противовоспалительных свойств у фторстероидов резко увеличило значение этих соединений и позволило намного расширить их клиническое использование. В настоящее время фторстероиды применяются для лечения различных артритов, болезни Аддисона, дерматозов и многих других болезней.

После второй мировой войны продолжались изыскания антималярийных средств - заменителей хинина. Синтезированы и испытаны многие фторсодержащие препараты, в том числе фторакридины, и некоторые из них оказались пригодными для лечения и профилактики малярии.

Найдены фторсодержащие прессорные (повышающие давление крови) препараты, например аналоги эпинефрина и фенилэтиламина. Атомы фтора в ароматическом ядре прессорного амина, по-видимому повышают эффективность его действия в большей степени, чем атомы хлора в тех же положениях. Амид 5-фторникотиновой кислоты и сама кислота успешно использовались в качестве антиметаболита против стрептококковых и стафилококковых инфекций.

Синтезировались фторсодержащие соединения, родственные новокаину. По анастезирующим свойствам и малой токсичности алкиламиновые эфиры n-фторбензойной кислоты имеют преимущества перед новокаином, но раздражающее действие на ткань не позволило использовать их в клинической практике, К числу анестетиков относятся также солянокислые соли эфироз 3-амино-4-4-фторбензойной кислоты; токсичность их вдвое меньше токсичности новокаина.

В медицинской практике большое значение приобрел трифторхлорбромэтан под названием флуотан. Этот препарат обладает сильным анестезирующим действием и практически безвреден. Он не вызывает неприятных ощущений у больного и не оказывает свойственных эфиру и хлороформу вредных последствий. В этом отношении он превзошел закись азота, сменившую эфир и хлороформ. Флуотан CF₃CHBrCl - негорючее вещество, и это тоже чрезвычайно важно.

Опубликованы патентные данные о том, что физиологически пассивные изомеры гексахлорана при фторировании превращаются в физиологически активные препараты, по инсектицидным свойствам не уступающие его γ-изомеру.

Интересным терапевтическим средством является препарат трифтазит, выпускаемый советской химической промышленностью. Он тождествен производимому за рубежом стелазину.

Трифтазин получают фторированием бензтрихлорида с последующей конденсацией его с метилпиперазином. Препарат трифтазин с большим успехом применяется в лечении шизофрении и других психических заболеваний, а в меньших дозах - как надежное противорвотное средство. Важнейшим результатом лечения трифтазином является то, что острая шизофрения не перерождается в хроническую. Исключительные результаты дало клиническое применение трифтазина при лечении алкоголизма. Препарат оказывал благотворное влияние при лечении, особенно в стадии когда больные находятся под угрозой случайных напряженных и страстных желаний. Такие симптомы алкоголизма, как мании, галлюцинации, замешательство и чувство воинственности, быстро поддавались лечению трифтазином. Трифтазин в десять раз эффективнее и примерно в три раза менее токсичен, чем аминазин (хлорпромазин).

Среди органических соединений фтора обнаружено много токсичных соединений под названием фторацетатов. К ним относятся эфиры монофторуксусной кислоты и высших фторкарбоновых кислот с общей формулой РСН₂(СН₂)₃СООН. Эти и близкие им по строению вещества токсичны при ингаляции и резорбции (действие через кожу). Доза в 0,1 мг на 1 кг живого веса смертельна для собак и других животных. Они относятся к конвульсивным ядам со скрытым периодом действия.

В природе не имеется веществ, которые мы называем фторуглеродами. Однако в растениях могут быть найдены отдельные представители фторсодержащих органических веществ. К их числу относятся фторацетатьт. В Южной Африке растет ядовитое растение "гифблар" (Dichapetalum cymosum). У этого растения глубокосидящие корни (длиной до 18 м), оно дает ростки весной и летом перед наступлением первых дождей. Зеленые участки гифблара очень привлекательны для скота в сухих южноафриканских степях. Стейн так описывает признаки поражения животных после поедания ими этого растения: "Гифблар является сердечным ядом, занимающим одно из первых мест среди ядовитых растений мира. Чем моложе листья этого растения, тем они токсичнее, и это является причиной большой гибели скота в весеннее время (с августа по ноябрь) в результате поедания гифблара. Очень редко можно наблюдать развитие симптомов отравления у животных, евших гифблар; большинство из них погибает сразу после поедания растения, особенно если они вскоре после этого пьют воду... Заболевание, как правило, проявляется в мышечных подергиваниях, затрудненном дыхании и сердечной слабости. Бык может погибнуть при явлениях коллапса вскоре после поедания гифблара".

Токсичным началом этого растения являются фторорганическне соединения из группы фторацетатов. Характерно, что растения встречаются в местах, имеющих повышенное содержание фтора в почве и в воде. У жителей этих мест отмечаются разрушение зубов и заболевание десен.

В Западной Африке произрастает другое растение - Dichapetalum toxicarum, которое тоже содержит токсичное вещество, вызывающее паралич нижних конечностей и исчезновение сухожильных рефлексов у человека.

На границе Южной Родезии найдены растения, относящиеся к виду Dichapetalum verieatatum. Населением этой области они называются "макоу" (macow). По своей ядовитости, обусловленной содержанием в них фторацетата калия, они не уступают гифблару.

Фторацетат калия может быть выделен из экстракта семян гифблара. В отличие от южноафриканского Dichapetalum cymosum истинная токсичность этого растения, по-видимому, объясняется содержанием в нем ω-фторированных высших кислот.

После второй мировой войны стало известно об интенсивной работе в области синтеза фосфорорганических веществ, содержащих фтор (в Германии, в Англии). По-видимому, эти исследования начались еще в 1932 г., когда были синтезированы диметилфторфосфаты, обладающие специфической токсичностью: они вызывают судорожно-паралитические явления и миоз (сильное сокращение зрачка, приводящее к резкому ухудшению зрения).

Из фосфорных эфирофторангидридов наиболее широко был исследован диизопропилфторфосфат. В период второй мировой войны это вещество рассматривалось в США и Англии как отравляющее и производилось в полузаводском масштабе. Изопропиловый эфир фторангидрида метилфосфоновой кислоты производился в Германии под шифром "Зарин" и был секретным отравляющим веществом фашистской армии. Еще более токсичен другой представитель отравляющих веществ этого типа, известный под шифром "Зоман" (пинаколиновый эфир фторангидрида метилфосфоновой кислоты). Токсичность этих веществ очень высока. По ингаляционной токсичности "Зарин" в десять раз, а "Зоман" в двадцать пять раз превосходят токсичность синильной кислоты.

Появление таких высокогоксичных веществ в значительной мере заставило изменить способы и средства противохимической защиты.

В заключение вернемся к использованию производных фтора в целях улучшения санитарного обслуживания людей.

В начале 30-х годов была обнаружена связь между разрушением зубной эмали у человека и составом питьевой воды. Вместе с тем было установлено, что в некоторых местах земного шара сравнительно мало распространен зубной кариес (изъязвление зубов). В 1931 г. три независимые группы ученых, работавших в Северной Африке, в Пенсильвании и в Аризоне, открыли, что причиной крапчатой эмали зубов являются фтористые соединения. Было показано, что разрушение зубной эмали распространено в тех областях, где питьевая вода содержала от 2•10^-6 до 13,7•10^-6 частей фтористого натрия. С другой стороны, когда питьевая вода совсем не содержала фторида, у населения отмечался высокий процент зубного Кариеса. Эти наблюдения привели к обширным исследованиям, которые должны были решить вопрос - какая концентрация фтористых солей а воде сможет вызвать снижение заболевания кариесом и вместе с тем не окажет разъедающего действия на зубную эмаль?

Ряд авторов считает, что фторидирование воды до определенной концентрации представляет собой не только безопасную, но и полезную меру для предупреждения зубных заболеваний. Концентрация фтористого натрия должна составлять 1•10^-6 частей.

Химический состав пищи играет важную роль в разрушении зубоз. Было показано, что у белых крыс можно вызвать разрушение зубов, если держать их на специальной диете и, наоборот, развитие кариеса предотвращается введением в пищу фтористых солей. Зубы крыс, сформировавшиеся в процессе принятия корма с фтористыми соединениями, приобретают повышенную стойкость к истиранию.

Анализы показывают, что в кариесных зубах содержится меньше фтористых соединений, чем в неразрушенных. Зубная эмаль представляет собой самое твердое из веществ, имеющихся в животном организме. По составу и кристаллическому строению зубная эмаль - тот же апатит Са₅(PO₄)•Х (где X = F, Сl или OH). При недостатке фтора его ионы и зубной эмали замещаются на гидроксильные группы, в результате чего уменьшается устойчивость эмали к кислотам, содержащимся в пище. Так возникает кариес.

Целебное антикариогенное действие следов фторида, вероятно, зависит от нескольких факторов. Существенным является образование фторапатита 3Ca₃(PO₄)₂•CaF₂ на зубной эмали; это вещество более устойчиво к кислотной эрозии, чем основной апатит 3Ca₃(PO₄)₂•CaCO₃ или карбонатапатнг 3Ca₃(PO₄)₂• CaCO₃, который он замещает. Полость рта, в том числе зубы, подвергается антибактериальному действию фторидов. И, наконец, играег роль антиферментное действие фтористых солей в ротовой полости; фосфатазы, содержащиеся в слюне человека, по утверждению некоторых ученых, вызывают декальцификацию зубов.

Механизм разрушения зубной эмали недостаточно ясен. По-видимому, коричневые пятна на разрушающейся эмали, или так называемая пятнистая эмаль, вызываются присутствием марганца; его включение (неизвестным способом) в состав молекулы апатита облегчается избытком фторид-иона.

Несмотря на то, что в ряде стран (например, в США, Англии, Швеции и др.) введение фтора в питьевую воду уже практикуется, искусственное фторидирование воды в качестве профилактического средства против раз-рушения зубов представляется спорным. Между медицинскими работниками и особенно стоматологами, организациями здравоохранения, биохимиками, фармакологами по этому вопросу еще существуют разногласия. Противники широкого внедрения фторидирования воды считают, что профилактическая концентрация фторида находится в опасной близости к концентрации, вызывающей хронический фтороз. Они также не считают возможным рекомендовать миллионам людей разной восприимчивости и разного состояния здоровья потреблять воду, содержащую одну и ту же концентрацию ионов фтора.

В документах Всемирной организации здравоохранения утверждается, что применение регулируемого фторидирования питьевой воды не представляет опасности.

Перед читателем прошли страницы, посвященные химии фтора. Из огромного материала, который накапливается во все возрастающем темпе, авторы пытались выбрать самое интересное, чтобы показать наиболее своеобразные черты, обнаруженные в соединениях этого строптивого элемента. Теперь уж четко определились контуры использования его соединений в новой технике и в технике будущего. Таким образом, решительно стерта тень некоторых сомнений о судьбе фтора. Химия этого элемента началась с беспрецедентных сюрпризоз и продолжает оставаться источником своеобразных фактов. Некоторые из них еще ждут своего объяснения, а другие, наоборот, помогают разобраться в сложных химических загадках прошлого.