Новости
Библиотека
Таблица эл-тов
Биографии
Карта сайтов
Ссылки
О сайте


Пользовательского поиска




11.07.2017

Из мускатного ореха выделили соединение, «охлаждающее» в 30 раз эффективнее, чем ментол

Японские химики выделили и идентифицировали соединение, активирующее ионный канал TRPM8, также известный как рецептор холода и ментола 1 (cold and menthol receptor 1, CMR1). Взаимодействуя с TRPM8, это соединение, как и L-ментол, дает ощущение холода. Новый активатор чувства холода, полученный из мускатного ореха и относящийся к классу неолигнанов, в 30 раз эффективнее ментола. Если будет доказано, что неолигнан безопасен, он сможет стать компонентом зубных паст и ополаскивателей рта.

Рис. 1. Выделенное из мускатного ореха вещество, трео-?8?-7-этокси-4-гидрокси-3,3?,5?-триметокси-8-O-4?-неолигнан, активирует ионный канал TRPM8, создавая ощущение холода. Чтобы вызвать ощущение такой же интенсивности, какую обеспечивает ментол, достаточно взять в 30 раз меньшую концентрацию неолигнана
Рис. 1. Выделенное из мускатного ореха вещество, трео-Δ8/-7-этокси-4-гидрокси-3,3/,5/-триметокси-8-O-4/-неолигнан, активирует ионный канал TRPM8, создавая ощущение холода. Чтобы вызвать ощущение такой же интенсивности, какую обеспечивает ментол, достаточно взять в 30 раз меньшую концентрацию неолигнана

Всем знакомо ощущение прохлады во рту, когда мы чистим зубы содержащей ментол зубной пастой или сосем ментоловые леденцы. L-ментол (далее просто «ментол»; см. рис. 2), наиболее известное из «охлаждающих» веществ природного происхождения, используется в разнообразных косметических и медицинских продуктах, и не только ради приятного вкуса, но и для местной анестезии. Такая популярность ментола объясняется простотой его крупномасштабного производства. Да, ментол был впервые выделен и идентифицирован как компонент эфирного масла мяты и был назван в честь мяты (лат. mentha — мята), но количество получаемого натурального ментола недостаточно, чтобы покрыть современные потребности пищевой и фармацевтической промышленности, и сейчас время его получают синтетически (см., например, Japan: Takasago to Expand L-Menthol Production in Iwata Plant).

У ментола есть ряд недостатков: в низких концентрациях его воздействие на рецепторы слабое и довольно быстро проходит, а увеличение концентрации ментола может вызывать раздражение слизистых или кожи — словом, тканей, в клетках которых содержатся рецепторы к нему. Поэтому поиск веществ, способных вызывать чувство холода, до сих пор актуален, причем из-за сложившихся в последнее время в обществе предпочтений производители стараются искать такие вещества среди соединений природного происхождения.

Чем вызван физиологический эффект ментола? В организме человека ментол связывается со специфическим каналом TRPM8 (рецептором холода и ментола 1, см. CMR1, cold and menthol receptor 1). TRPM8 представляет собой особый тип белков — ионный канал. Как и другие ионные каналы, TRPM8 располагается в мембранах клеток. Когда к нему присоединяются молекулы ментола, он активируется, в нем открывается «пора», через которую катионы натрия Na+ и кальция Ca 2+ проходят в живую клетку, меняя разность потенциалов на ее мембране.

Ионные каналы семейства TRP (transient receptor potential, см. Transient receptor potential channel), включающего наряду с TRPM8 рецептор высокой температуры и капсаицина TRPV1, расположены в мембранах сенсорных нейронов (см. Sensory neuron) и позволяют им реагировать на внешние воздействия — температуру, давление и химические вещества. Например, они открываются при отклонении температуры от оптимального значения: TRPM8 разрешает вход ионов натрия и кальция в клетку нейрона при температуре меньше 25°C, а TRPV1В делает то же самое, когда температура повышается до 42°C. Возникающее при этом изменение биоэлектрического потенциала нейронов воспринимается центральной нервной системой как ощущение холода или жары.

Рецепторы TRPM8 и TRPV1 позволяют распознавать колебания окружающей температуры, что дает их обладателям (в числе которых и представители нашего вида) выживать в окружающей среде, избегая как переохлаждения, так и перегрева. В начале 2000-х годов было обнаружено, что ионный канал TRPM8 открывается для ионов натрия и кальция в результате воздействия ментола так же, как и в результате понижения температуры (см. A. M. Peier et al., 2002. A TRP Channel that Senses Cold Stimuli and Menthol). Таким образом, на уровне сигнала, получаемого центральной нервной системой, понижение температуры и воздействие ментола воспринимаются одинаково — как «холодок». Другой температурный рецептор, TRPV1, активируется капсаицином — веществом, входящим в состав перца чили, поэтому этот перец мы называем жгучим.

Рис 2. L(–)-ментол
Рис 2. L(–)-ментол

Чтобы выяснить, какие еще вещества кроме ментола способны активировать ионный канал TRPM8, исследователи из японской химической и косметической компании Kao, работавшие под руководством Томохиро Сираи (Tomohiro Shirai), провели скрининг экстрактов, выделенных из различных растений. Они искали, что может заставить канал TRPM8 открыться и обеспечить проникновение ионов кальция и натрия внутрь нейрона. Оказалось, что изменения конформации TRPM8, аналогичные возникающим при понижении температуры или воздействии ментола, вызывает этаноловый экстракт высушенного и измельченного мускатного ореха.

Но на этом работа не закончилась, а только началась. Поскольку в экстракте одновременно присутствовала целая смесь соединений, нужно было выяснить, какое из них отвечает за взаимодействие с TRPM8. На то, чтобы обнаружить, какой экстракт активирует TRPM8, Сираи с коллегами потребовалось не более года, а вот на поиски отвечающего за действие экстракта соединения, его выделение, очистку и установление строения ушло несколько лет.

Полное название нового конкурента ментола — трео-Δ8/-7-этокси-4-гидрокси-3,3/,5/-триметокси-8-O-4/-неолигнан. Это вещество относится к лигнанам — соединениям растительного происхождения, имеющим в своем составе один или несколько фенилпропановых фрагментов (С6–С3). Подкласс лигнанов, содержащий два таких фрагмента, называют неолигнанами. Обнаруженное вещество (точнее, смесь четырех его оптических изомеров) активирует рецептор TRPM8 в 30 раз эффективнее ментола и практически соответствует по активности ицилину — синтетическому активатору «рецептора холода». Под термином «холоднее в 30 раз» или «в 30 раз эффективнее» ментола подразумевается, что для формирования ощущения холода, начинающегося с химической активации и раскрытия ионного канала, достаточно использовать обнаруженный неолигнан в концентрации в 30 раз меньшей, чем у ментола, способного вызвать такой же отклик рецептора.

Активность самого эффективного из четырех оптических изомеров обнаруженного неолигнана в 116 раз выше, чем у ментола. Наименее эффективный зеркальный изомер в 8,7 раз «холоднее» ментола. Активность выделенной из мускатного ореха смеси всех четырех зеркальных изомеров (как говорилось выше, она в 30 раз больше, чем у ментола) — это усредненное значение. Наиболее вероятно, что будет применяться не оптически чистый зеркальный изомер неолигнана с самой высокой эффективностью, а смесь его изомеров. Дело в том, что повышение эффективности, связанное с воздействием одной конкретной зеркальной формы вещества, не будет окупаться затратами на ее выделение. Скажем, далеко не все зеркальные изомеры, содержащиеся в лекарственных формах антибиотиков тетрациклинового ряда, эффективны против бактерий, но эту смесь изомеров не разделяют, чтобы не увеличивать стоимость фармацевтической субстанции.

Рис. 3. Скорость проявления и длительность охлаждающего влияния неолигнана и ментола, определенные с помощью теста на ополаскивание рта
Рис. 3. Скорость проявления и длительность охлаждающего влияния неолигнана и ментола, определенные с помощью теста на ополаскивание рта

Охлаждающее воздействие неолигнана начинает чувствоваться позднее, чем в случае ментола, но и длится дольше. Чтобы определить это, исследователи ополаскивали рот 0,02-процентным раствором неолигнана или ментола в течение 30 секунд, после чего в течение часа каждые пять минут выставляли оценку чувству холода во рту по шкале от нуля до пяти: 0 — нет ощущения холода; 1 — слабое ощущение, 5 — ощущение максимальной интенсивности (плюс промежуточные варианты 2–4). Выделенное из мускатного ореха вещество достигало того уровня охлаждения, которое обеспечивается ментолом, только спустя после 5 минут после применения, но сохраняло «холодок» 30 минут, в то время как действие ментола пропадало через 10 минут после полоскания (см. рис. 3).

Замедление проявления действия и больший его срок у неолигнана исследователи объясняют тем, что молекулярная масса этого соединения почти в три раза больше массы ментола, и это замедляет как его адсорбцию, так и десорбцию на мембранах слизистой оболочки. Иными словами, неолигнан дольше остается доступным для рецепторов TRPM8, но и дольше «подходит» к ним. Также было обнаружено, что ментол и неолигнан мускатного ореха связываются с различными участками этого рецептора, а значит, они не будут конкурировать за рецептор, а окажут на ощущения человека синергетическое воздействие. Это означает, что есть принципиальная возможность совместного применения ментола и неолигнана в лекарственных препаратах, косметических составах или в пищевой промышленности: ментол будет быстро «охлаждать», а неолигнан обеспечивать длительность такого «охлаждения».

Тем не менее немедленной коммерциализации трео-Δ8/-7-этокси-4-гидрокси-3,3/,5/-триметокси-8-O-4/-неолигнана ожидать не стоит. Как мята не может обеспечить все потребности промышленности в ментоле, так и мускатный орех не может стать источником неолигнана, а значит, необходима разработка пригодного для промышленного производства способа синтеза этого вещества. Также, конечно, необходимо выяснить, насколько оно безопасно. Сираи с коллегами работает над решением обеих задач.

Источник: Tomohiro Shirai, Kentaro Kumihashi, Mitsuyoshi Sakasai, Hiroshi Kusuoku, Yusuke Shibuya, and Atsushi Ohuchi. Identification of a Novel TRPM8 Agonist from Nutmeg: A Promising Cooling Compound // ACS Medicinal Chemistry Letters. 2017. Publication Date (Web): May 31, 2017. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.7b00104.

Аркадий Курамшин


Источники:

  1. elementy.ru



ИНТЕРЕСНО:

Новый метод анализа белков работает в 50 раз быстрее

Создана первая «химическая память» объемом в 1 бит

193 года назад впервые получено органическое соединение из неорганических

Ученые разработали программу, которая высчитывает свойства молекул сложных химических соединений

Самосборкой получены структуры из 144 молекулярных компонентов

Учёные создали нанореактор для производства водорода

Ученые из Швеции создали «деревянное стекло»

Разработан новый метод создания молекул

Японские ученые создали жидкий квазиметалл, застывающий на свету

Нобелевскую премию по химии присудили за синтез молекулярных машин

Новая компьютерная программа предсказывает химические связи

Получены цветные изображения на электронном микроскопе

В упавшем в России метеорите обнаружен уникальный квазикристалл

10 невероятно опасных химических веществ

Создатель «суперклея» Гарри Кувер – химик и изобретатель, автор 460 патентов, самый известный из которых так и не помог ему разбогатеть




© Злыгостев Алексей Сергеевич, подборка материалов, оцифровка, статьи, оформление, разработка ПО 2001-2017
При копировании материалов проекта обязательно ставить активную ссылку на страницу источник:
http://chemlib.ru/ 'ChemLib.ru: Библиотека по химии'