Механизмы действия тиоловых ядов

Каков же общий механизм взаимодействия ядов с сульфгидрильными соединениями? Прежде всего надо отметить, что в результате реакции ионов металлов с SH-группами образуются слабо диссоциирующие и, как правило, нерастворимые соединения - меркаптиды. При этом одновалентные металлы реагируют по такой общей схеме:

R-SH+Ме⁺→R-S-Ме+Н⁺

Если металлический ион двухвалентный, то он блокирует одномоментно две SH-группы:

Помимо этого основного способа ингибирования сульфгидрильные группы белков и аминокислот могут легко окисляться. Это чаще всего происходит при их контакте с различными акцепторами электронов (например, с перекисями, хинонами, йодом) и приводит к образованию дисульфидов - веществ типа R-S-S-R. Инактивация сульфгидрильных групп может также вызываться рядом органических галоидных соединений посредством необратимого замещения водорода в радикале SH на углеродный радикал с образованием прочной сероуглеродной (-S-С-) связи. Различные тяжелые металлы обладают разным химическим сродством к сульфгидрильным группам. Сильнее всего оно выражено у ртути, трехвалентного мышьяка, серебра, а также у свинца и трехвалентной сурьмы.^*

^*( По-видимому, впервые процесс блокирования сульфгидрильных групп тиоловым ядом был описан Эрлихом в 1910 г., когда им обосновывалась концепция избирательного фармакологического действия мышьяковистых препаратов на возбудителей инфекционных заболеваний )

В связи с особой токсикологической значимостью реакции образования меркантидов интересно рассмотреть механизм токсического действия люизита (хлорвинилди-хлорарсина) - весьма ядовитого производного трехвалентного мышьяка, синтезированного в Германии и в США в конце первой мировой войны. В последующие годы этот яд военной химии продолжал вызывать к себе интерес токсикологов из-за возможности использования его в качестве отравляющего вещества. Вот почему во время второй мировой войны в некоторых странах велись поиски специфического противолюизитного препарата. Такой антидот был создан в Англии в середине 40-х годов в лаборатории Питерса.^* Успешному испытанию препарата предшествовало раскрытие механизма действия люизита. Оказалось, что этот яд наиболее выраженно тормозит углеводный обмен, причем особенно уязвимыми являются реакции окислительного декарбоксилирования одного из конечных продуктов распада Сахаров в организме - пировиноградной кислоты. Данное звено обмена катализируется пируватоксидазной группой ферментов, важнейшим компонентом (кофактором) которых является дигидролипоевая кислота. При взаимодействии люизита с этим веществом образуется циклический меркаптид:

Можно думать, что блокирование дигидролипоевой кислоты облегчается пространственным соответствием SH-групп в ее молекуле и атомов хлора при мышьяке люизита.

^*( Peters R. A., Stocken L. A., Thomson R. H. British antileviste (BAL). - Nature (London), 1948, v. 11, p. 616-620)