Дитиоловые антидоты

Британский антилюизит

Основываясь на таком механизме действия люизита, естественно предположить, что образование подобного комплекса "яд-рецептор" произойдет и тогда, когда вместо дигидролипоевой кислоты в реакции будет участвовать другой дитиол, т. е. соединение, содержащее 2 близко расположенные SH-группы, Именно из этого исходили Питерс и его сотрудники, когда вели поиск противолюизитного препарата. За его основу они взяли трехатомный спирт глицерин, в молекулу которого вместо двух рядом расположенных гидроксилов ввели 2 тиоловые группы. Так был синтезирован 2,3-димеркаптопропанол, получивший название британского антилюизита (БАЛ):^*

^*( Синонимы: димеркапрол (ЧССР), дитиоглицерин (ГДР), дикантол (ВНР) )

Нетрудно представить, что если в реакции с люизитом вместо дигидролиноевой кислоты будет участвовать 2,3-димеркаyтопропанол, то обе его SH-группы вступят в реакцию образования циклического меркантида. Оказалось, что последний является более прочным соединением, чем комплекс "яд-фермент". Иными словами, в итоге конкуренции за связь с ядом естественного и искусственного донатора тиоловых групп второй из них оказывается более эффективным средством детоксикации люизита. Но если бы действие антидота реализовалось только по такой схеме, то оно проявлялось бы при наличии в организме лишь свободных молекул яда. На самом деле БАЛ способен разрушать комплекс "яд-рецептор" и тем реактивировать дигидролиноевую кислоту:

Нарастающее образование недиссоциирующего и малотоксичного комплексного соединения "яд-антидот" сдвигает установившееся равновесие между ядом и ферментом в сторону введенного антидота. К тому же необходимо учитывать, что связанный с антидотом яд постепенно выводится из организма через кишечник и почки. Это ценное свойство димеркаптопропанола, которое роднит его с реактиваторама холинэстераз, позволяет бороться с интоксикациями в выраженных их стадиях. Но значение его состоит не только и не столько в антидотных свойствах по отношению к люизиту, интоксикации которым весьма проблематичны. Главное - это способность димеркаптопропанола обезвреживать многие другие тиоловые яды, с которыми контактирует современный человек. Вот почему приходится считаться и с некоторыми отрицательными сторонами БАЛа как лечебного препарата. Во-первых, небольшая широта терапевтического действия^* не позволяет его использовать в больших дозах (сотые доли грамма - лечебная доза, десятые доли грамма - токсическая). Во-вторых, плохая растворимость в воде заставляет вводить антидот в специальных масляных растворах, что затрудняет всасывание его в кровь и существенно замедляет лечебное действие. Эти обстоятельства, а также расширяющиеся возможности контакта многих людей с тиоловымя веществами на производстве и в повседневной жизни вызвали необходимость усовершенствования британского антилюизита.

^*( Под широтой терапевтического действия в фармакологии понимается диапазон между минимальной действующей и минимальной токсической дозами)