Комплексоны и их антидотное действие

В последние десятилетия наблюдается все возрастающий интерес токсикологов к особому классу химических соединений, получивших название комплексонов.^* Эти вещества отличаются способностью образовывать прочные неионизирующие водорастворимые комплексы со многими неорганическими катионами, в том числе с тяжелыми металлами. Проникновение комплексонов в самые разнообразные отрасли производства, науки, медицины началось, по-видимому, в конце 30-х годов, когда этилен-диаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) была запатентована германской фирмой "И. Г. Фарбениндустри" в качестве средства смягчения воды. Широкие исследования с использованием этих веществ начались у нас и за границей примерно с конца 40-х годов, когда стало ясно, что при их помощи можно ускорить выведение из организма токсичных металлов. Молекулы комплексонов практически не подвергаются расщеплению или какому-либо изменению в биологической среде, что является их важной фармакологической особенностью.

^*( Другое их название - хелаты, от chela (греч.) - клешня краба (рака). Отсюда происходит еще один термин - клешнеобразующие агенты)

В качестве антидотов среди комплексонов наибольшее распространение получили различные соли ЭДТА, которая имеет такое химическое строение:

Как видно из приведенной формулы, ЭДТА - амино-поликарбоновая (четырехосновная) кислота, она способна образовывать прочные комплексные соединения со многими металлами. Однако сильнее это свойство проявляется у ее солей - натриевых, кальциевых, кобальтовых и др. Вот как протекает взаимодействие одного из наиболее распространенных комплексонов - тетацина (CaNa₂ЭДТА)с ионами свинца:

Из схемы следует, что в образовавшемся хелатном комплексе, как и в исходной соли СаNа₂ЭДТА, металл (в данном случае Рb) связан не только валентными связями с карбоксильными группами, но и координационно - с атомами азота. Связь эта является прочной, она лишает яд присущей ему токсичности. СаNа₂ЭДТА хорошо растворим в воде и потому легко выводится из организма через почки. Со времени первого лечебного использования тетацина при свинцовой интоксикации (1952 г.) этот комплексов нашел широкое применение в клинике профессиональных заболеваний^* и продолжает оставаться незаменимым антидотом свинца и по сей день. Совершенно идентично тетацин обменивает ион кальция на ионы других двухвалентных металлов: ртути, кобальта, кадмия, бария. Он оказывает антидотное действие при введении в организм в виде 5%-ного или 10%-ного раствора, основой которого является физиологический раствор хлорида натрия или глюкозы, причем максимальная эффективная доза составляет 2 г препарата в сутки. Этот состав может использоваться и для промывания желудка отравленных с целью связывания яда, еще не всосавшегося в кровь. Очень эффективно применение СаNа₂ЭДТА посредством аэроингаляция, когда антидот быстро всасывается и долго циркулирует в крови. Под влиянием аэрозоля CaNa₂ЭДTA у отравленных отмечалось значительное усиление экскреции свинца почками, что свидетельствует о мобилизации металла из тканевых депо и переходе его в плазму крови.^** Надо, однако, отметить, что в процессе комплексонотерапии возможно и некоторое усиление симптомов интоксикации, по-видимому, из-за увеличения обратного всасывания металла из пищеварительного тракта, куда он переходит через желчь и стенку кишечника из плазмы.

^*( Зорина Л. А. Современное состояние вопроса применения CaNa₂ЭДTA при интоксикации свинцом в клинике. - Гиг. труда, 1963, № 8, с, 9-14 )

^**( Ашбель С. И., Хиль Р. Г., Шатрова С. П. О лечении профессионального сатурнизма аэрозолем CaNa₂ЭДTA. - Гиг. труда, 1965, № 3, с. 24-27)

Обращает внимание структурное сходство разбираемой реакции с реакциями связывания яда молекулами дитиолов: в обоих случаях образуется замкнутая связь хелатного типа. Вот почему вполне оправдано причисление унитиола и других дитиолов к комплексообразующим антидотам. Но в отличие от соединения "яд-ЭДТА" соединение "яд-дитиол" мало или почти нерастворимо в воде, что уменьшает скорость его выведения из организма.

Помимо CaNa₂ЭДTA практическое значение в качестве противоядий имеют и другие соли этилендиаминтетра-ацетата: СаЭДТА, Na₂ЭДTA (трилон Б), Со₂ЭДТА, а также производное диэтилентриаминпентоуксусной кислоты - СаNа₃ДТПА (пентацин).^* Так, при отравлении кальцием и его соединениями - СаО (негашеная известь), Са(ОН)₂ (гашеная известь), СаС₂ (карбид кальция) - показано применение трилона Б, молекулы которого присоединяя ионы Са²⁺, превращаются в тетацин:

^*( При острых отравлениях, например, рекомендуется вводить пентацин внутрь до 1,5 г или внутривенно до 30 мл 5%-ного раствора. Что касается хронических интоксикаций свинцом и другими тяжелыми металлами, то при них хорошо зарекомендовали себя препараты тетацина (таблетки по 0,5 г и 10%-ный раствор для инъекций))

Данные литературы последних 10-15 лет свидетельствуют о значительной антидотной эффективности при свинцовых отравлениях нового комплексообразующего вещества - D-пеницилламина (D-ПАМ), который представляет собою диметилцистеин, т. е. аминокислоту следующей химической структуры:

Защитное действие D-ПАМ, по-видимому, в первую очередь обусловливается наличием трех близко расположенных функционально активных групп (сульфгидрильной, аминной, карбоксильной). Оказалось, что D-ПАМ особенно хорошо проявляет себя при маловыраженных, легких формах отравлений, когда необходим длительный прием препарата внутрь для элиминации металла из организма. Хорошая переносимость отечественного препарата D-ПАМ подтверждается многими авторами. D-ПАМ рекомендуется в течение нескольких педель принимать перорально также после того, когда отравленный будет выведен из тяжелого состояния с помощью инъекций солей ЭДТА. Сравнительный анализ показал значительно более выраженную элиминационную эффективности D-ПАМ в сопоставлении с СаNа₂ЭДТА (рис. 12).

рис. 12. Выведение свинца из организма при приеме тетацинкальция в дозе 2 г в сутки (пунктирная линия) и D-пеницилламина в дозе 0.9 г в сутки (сплошная линии) (Архипоза и др., 1875)

Высокой степенью комплексообразования отличается также фитин - сложный органический препарат, представляющий собой смесь кальциевых и магниевых солей инозитфосфорных кислот. Его получают из обезжиренных конопляных жмыхов. По данным профессора Ж. И. Абрамовой,^* фитин полностью защищает животных, отравленных смертельными дозами свинца. При этом он в отличие от солей ЭДТА выводит яд преимущественно через желудочно-кишечный тракт, а не через ночки. Фитин - совершенно безвредный лечебный препарат с дневной дозой около 1,5 г; он может быть рекомендован и при отравлении другими ядовитыми металлами, причем для полного выведения яда из организма допускается назначение такой дозы фитина в течение нескольких недель.

^*( Абрамова Ж. И. Экспериментальная терапия свинцовой интоксикации фитином. - В кн.: Вопросы лечения профессиональных заболеваний и интоксикаций. Л., 1967, с, 159-163)