Рождение биокремнийорганической химии

Всякое начало трудно,- эта истина 
 справедлива для каждой науки. 

К. Маркс

Двадцать лат тому назад первому автору этой книги удалось показать, что среди нового тогда и неизученного класса кремнийорганических соединений, названных силатранами, существуют вещества, обладающие высокой специфической биологической активностью. Необычное пространственное строение этих соединений, наличие слабой координационной связи между атомами азота и кремния и высокий дипольный момент обеспечивают уникальность их физических, химических и биологических свойств. Силатраны называют еще клеточными соединениями. И действительно, атомы группировки СН₂-СН₂-О представляют собой как бы прутья шарообразной клетки. Внутри нее спрятана неподеленная пара электронов атома азота - носитель основности в аминах. Благодаря недоступности этой пары, силатраны не обладают свойствами аминов.

Для удобства обозначения заместителей в молекуле силатранов все атомы в ней пронумерованы. Чаще всего силатраны содержат заместитель у атома кремния, то есть в положений. Такой заместитель обозначен символом Х. Если X является водородом, мы имеем дело с самим си- латраном - родоначальником всего класса силатранов. Также известны силатраны, содержащие заместители у атомов углерода в положениях 3, 7 и 10.

Первыми кремнийорганическими соединениями, обладающими высокой и специфической биологической активностью, оказались 1-арилсилатраны (X - ароматический заместитель, например фенильная группировка - С₆H₅ - ) проявляющие мощное возбуждающее (аналептическое) действие и чрезвычайно ядовитые для теплокровных животных. Так, например, внутрибрюшинное введение ничтожно малого количества 1-р-толилсилатрана (Х-р-СН₃С₆Н₄) - всего ОД мг на 1 кг живого веса - вызывает быструю гибель половины экспериментальных животных^*. В то же время эти соединения совершенно безвредны для холоднокровных животных (лягушек, рыб и т. д.), растений и микроорганизмов.

^* ( Наиболее распространенной количественной характеристикой токсичности химических соединений является величина LD₅₀ летальная доза, при введении которой в определенный промежуток времени погибает 50% экспериментальных животных. )

Токсичность химических соединений считается важным биологическим тестом. Высокая токсичность обычно свидетельствует о том,.что данному соединению в сублетальных (ниже смертельных) дозах присущ какой-то особый вид биологической активности.

Открытая нами в Институте органического синтеза АН Латвийской ССР в 1964 году высокая токсичность 1-арилсилатранов, вызвавшая сенсационный интерес как ученых-специалистов, так и международной прессы, вскоре была подтверждена в ряде других лабораторий СССР, ГДР, США. В связи с этим известный западно-германский ученый У. Ваннагат писал: "Открытие русского ученого М. Воронкова было подобно удару молнии: полученные в его лаборатории силатраны - из группы, казалось бы, "безобидных" кремнийорганических соединений - оказались высокотоксичными веществами. Достаточно кристалла вещества величиной со спичечную головку, чтобы убить человека". Так начался бум в химии кремнийорганических соединений.

В США даже был выпущен на рынок новый крысиный яд (родентицид) 1-(4'-хлорфенил)силатран. Он примечателен тем, что быстро и полностью разрушается в организме отравившихся грызунов^*, поэтому их трупы по представляют опасности для других животных и не заражают окружающую среду, как это бывает при использовании обычных родентицидов. Кроме того, попадание этого вещества на кожу человека и животных отравления не вызывает.

^* ( Родентицидное действие 1-арилсилатранов (в том числе и n-хлорфеншшроизводного) впервые установлено в СССР еще в 1965 году. )

В дальнейшем в Иркутском институте органической химии Сибирского отделения Академии наук СССР (ИрИОХ СО АН СССР) были найдены и многие другие высокотоксичные силатраны, содержащие у атома кремния углеводородные заместители с атомами азота, фосфора, серы или фтора.

1-Арилсилатраны действуют на центральную нервную систему, в особенности на спинной мозг. Они вызывают яркую активацию биоэлектрической активности коры и ряда подкорковых структур головного мозга, по-видимому, блокируя рецепторы 'у-аминомасляной кислоты. Однако механизм их биологического действия окончательно не выяснен. В отличие от известных веществ, вызывающих возбуждение спинного мозга, 1-фенилсилатран не оказывает такого влияния на лягушек. Предполагается, что он действует на какую-то ферментную систему теплокровных, отсутствующую у них или не имеющую решающего значения для деятельности центральной нервной системы, так как необходимые для этого ферменты - холинэстераза и ацетилхолинэстераза - не угнетаются. По мнению американских ученых, прямой эффект 1-фенилсилатрана, вызывающий конвульсивные припадки и смерть крыс,- его угнетающее действие на сердце.

В настоящее время преобладает точка зрения, что 1-арилсилатраны нарушают нервные функции, действуя на рецепторы спинного и головного мозга, что и вызывает интенсйвное возбуждение двигательной активности, в том числе и сердечной мышцы.

Токсичность силатранов колеблется в весьма широких пределах. Некоторые из них вызывают смерть подопытного животного уже в дозе 0,1 мг на 1 кг его веса. Другие же, например, содержащие у атома кремния алкил или алкоксигруппу, не вызывают каких-либо вредных эффектов даже в дозе 3000 мг/кг и выше. Ядовитые силатраны обладают видовой избирательностью, например, для обезьян 1-(4'-хлорфенил)силатран в 50 раз менее ядовит, чем для воробьев.

Некоторые 1-арилсилатраны в дозах ниже смертельной вызывают сильнейшее двигательное возбуждение (судороги) и интенсифицируют дыхание. Введение ничтожных количеств их вызывает моментальное пробуждение усыпленных наркотиками животных. В опытах на -кошках показано, что укол такого вещества способен помочь возвратить к жизни организм, находящийся в состоянии клинической смерти.

Большинство нетоксичных или-малотоксичных силатранов способны проявлять многие другие виды полезного физиологического действия. Они были синтезированы в 1963-1968-е годы М. Г. Воронковым и Г. И. _{Зелчаном. Первым же биологически полезным силатраном стал 1-(этокси)силатран C2H5OSi}(OCH₂CH₂)₃N, названный мигугеном - по начальным буквам имен его исследователей (Михаил Воронков, Гунар Зелчан и Генрих Григалинбвич), которые в 1971 году сообщили, что это вещество эффективно стимулирует рост соединительной ткани. Об этом и о других полезных свойствах силатранов, открывших перспективу их внедрения в медицину и сельское хозяйство, речь пойдет ниже.

Открытие ярко выраженного физиологического действия силатранов привело к заключению, что многие соединения кремния должны обладать специфической биологической активностью и что ряд производных этого элемента может играть существенную роль в жизненных процессах. Для подтверждения гипотезы нами были предприняты широкие экспериментальные исследования.

Так возникла проблема "Кремний и жизнь", которой вскоре была посвящена одноименная книга М. Г. Воронкова, Г. И. Зелчана и Э. Я. Лукевица, вышедшая в 1971 году (вторым изданием - в 1978 году) и переведенная затем на немецкий и румынский языки. В этой книге провозглашалось рождение новой области химии кремния - биокремнийорганической химии, находящейся на стыке таких наук, как неорганическая и органическая химия кремния, биология, фармакология, химиотерапия, агрохимия и т. д.

Биокремнийорганическая химия смогла родиться только в нашу эпоху, которая, по словам академика А. Н. Несмеянова, "характеризуется тесным сближением и переплетением наук. Из одной науки в другую проникают методы, идеи, оплодотворяя ее. На гранях соприкосновения наук возникают все новые и новые "гибридные науки".

Перед новой отраслью знания встали следующие животрепещущие проблемы:

1. Расширение с помощью современных методов анализа достоверных сведений о содержании кремния в живых организмах и их отдельных органах и тканях. В большой степени это относится к низшим животным, среди которых, возможно, найдутся новые "кремниевые" организмы. Уточнение и дополнение ранее проведенных недостаточно достоверных определений содержания кремния в растительных и животных организмах. Особый интерес представляет определение содержания кремния в микроорганизмах, живущих в экстремальных условиях (например, в горячих источниках, на ледниках, в глубинах земной коры и океана, а также в живой материи неземного происхождения).

2. Установление природы и строения соединений кремния, содержащихся в живых организмах, их выделение и идентификация.

3. Исследование механизма автотрофной аккумуляции (поглощения) кремния бактериями, растениями и низшими животными из окружающей среды^*.

4. Установление механизма участия кремния в нормальных физиологических процессах высших животных и человека.

5. Изучение метаболизма и миграции соединений кремния в живых организмах (как входящих в состав последних, так и специально вводимых).

6. Выяснение роли кремния в некоторых патологических процессах в организме человека и животных (атеросклероз, рак, туберкулез и др.).

7. Создание новых биологически активных кремний- органических соединений и изучение зависимости между их действием и химическим строением. Конструирование и синтез на основе полученных данных новых лекарственных препаратов, биостимуляторов, ядохимикатов (пестицидов) и других физиологически активных веществ.

^* ( Автотрофными (от греческого autos - само и trophe - пища, питание) называются организмы, синтезирующие из природных неорганических соединений все необходимые для ЖИЗНИ органические вещества. Напротив, организмы, которые используют для своего питания готовую органику, называются гетеротрофными (heteros - другой, иной). )

Авторы высказали надежду, что пройдет не так уж много лет, когда совместные усилия химиков, биохимиков, биологов, фармакологов, врачей, ветеринаров и агрономов вызовут появление множества новых синтетических и природных физиологически активных соединений кремния, столь же полезных и необходимых человечеству, как силикаты и силиконы.

Как оправдываются эти прогнозы, мы и расскажем в этой книге.