Третье поколение потомков камня [1984 Воронков М.Г., Кузнецов И.Г.

В 1878 году Луи Пастер в одном из писем писал: "Терапевтическому действию кремнезема принадлежит грандиозное будущее". Сейчас становится очевидным, что эти слова гениального французского ученого были пророческими. Есть все основания полагать, что в самом ближайшем будущем химические производные кремнезема, присутствие которых в живых организмах не только нормально, но и необходимо, войдут, равно как и другие соединения кремния, в арсенал эффективных лекарственных средств.

Попытки использования природных и синтетических соединений кремния, а также растений с высоким содержанием этого элемента (например, хвощей) для терапевтических целей предпринимались уже давно. Однако достичь высокого терапевтического эффекта удавалось не всегда.

Еще в глубокой древности в странах Арабского Востока, Индии и Китае в качестве лекарственного средства применялся табашир - аморфный кремнезем, который находят в между узельных полостях бамбуковых стволов. В индийской медицине уже более двух тысяч лет табашир, именуемый банзалоганом, употребляется в смеси с различными травами. Особенно популярна его композиция с кислым фруктовым растением - амлаки, богатым витамином С, которая используется как легкое тонизирующее средство, называемое "гиавандрама".

Всемирную известность табашир приобрел благодаря великим арабским врачам X и XI веков, которые и дали ему это название. С конца прошлого столетия и поныне он считается первостепенным средством для лечения ряда болезней, например туберкулеза, астмы, камней в почках, заболеваний желудочно-кишечного тракта и глаз.

В течение нескольких столетий для лечения ряда заболеваний время от времени предлагались неорганические соединения кремния. Кремнезем прочно вошел в гомеопатическую практику. Считают, что уже минимальные дозы его способны в ряде случаев восстанавливать нарушенный кремниевый обмен и функции соединительной ткани. Его назначают при различных гнойных процессах в подострой и хронических стадиях, невритах, ушных заболеваниях (хронический отит, мастоидит), болезнях дыхательных органов (ринит, фарингит, хронический бронхит), при рахите, лимфатическом диатезе, язве желудка и ряде других заболеваний.

Издавна в курортной практике применяются богатые растворимыми соединениями кремния минеральные воды. К ним относятся такие известные отечественные минеральные воды, как "Боржоми", "Джермук" и "Арзни". Особенно много растворенного кремнезема содержит минеральная вода "Исти-Су" (Азербайджанская ССР). Такие воды назначают при функциональных нарушениях желудка и двенадцатиперстной кишки, хронических колитах, диабете и нарушениях обмена веществ. "Джермук" (Армянская ССР) рекомендуют также при некоторых формах нарушений обмена веществ, сахарном диабете и ожирении. (Не кроется ли в высоком содержании кремния в водах Кавказа одна из причин долголетия его жителей?)

При курсовом лечении "Березовской водой" (Украинская ССР), также богатой кремнием, наблюдалось увеличение содержания в лейкоцитах крови РНК и щелочной фосфатазы.

Для терапевтических целей пытались использовать и другие неорганические соединения кремния.

Кремнекислота, силикат натрия и их комплексы применялись для лечения туберкулеза, атеросклероза, заболеваний кожи и суставов, воспаления верхних дыхательных путей, спазмофилии у взрослых, бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, различных воспалительных процессов, инфекционных (в частности, тифа) и Других заболеваний.

Силикаты магния, кальция и алюминия использовались как адсорбирующие и болеутоляющие вещества при повышенной желудочной секреции, гастритах и язве желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако применение этих соединений не всегда оказывалось успешным - либо кз-за плохой усвояемости их организмом, либо вследствие образования при контакте с желудочным соком нерастворимой кремнекислоты.

В медицинской и фармацевтической практике из неорганических соединений кремния используются лишь аморфный кремнезем (в основном как составная часть паст, кремов и присыпок) и несколько силикатов. Трисиликат магния применяется как адсорбирующее, обволакивающее и противокислогное средство при повышенной кислотности желудочного сока, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и при других заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Для той же цели предложен и препарат аттаиулгит (силикат магния и алюминия). Силикат алюминия с небольшой примесью силикатов кальция и магния, обладающий обволакивающими и адсорбционными свойствами, назначается наружно в форме присыпок, . паст и мазей при кожных заболеваниях, язвах, опрелостях, ожогах, а также внутрь при желудочно-кишечных инфекциях. Тальк является составной частью присыпок и наполнителем при изготовлении таблеток. В зубоврачебной практике широкое применение нашли силикатные цементы, используемые как пломбировочный материал.

В народной медицине в качестве мочегонного средства при заболеваниях, сопровождающихся застойными явлениями, а также при нарушении свертываемости крови используются отвары и жидкие экстракты из "кремниевых" растений (хвощей, тысячелистника и др.).

Крестьяне в Центральной Европе издавна лечили туберкулез лекарственными травами, в которых в большом количестве содержится кремний. В дальнейшем эти народные средства вошли и в клиническую практику, а хвощ стал использоваться для лечения туберкулеза легких. Растворимая кремниевая фракция хвоща увеличивает эластичность тканей животных и растений, является катализатором ряда различных жизненных процессов. Растительные экстракты, содержащие растворенный органический кремний, рекомендуются для лечения заболеваний соединительной ткани и биокатализации процессов жизнедеятельности кожи. Такие экстракты из хвоща, часто в сочетании с другими веществами растительного и животного происхождения (коллаген, эластин и мукополисахариды), используются в качестве средства против образования морщин. Например, в состав одного из подобных средств входит экстракт хвоща, огуречный и лимонный соки и апельсиновые корки.

Для предотвращения образования и рассасывания рубцов на коже используется 50%-ный экстракт хвоща, содержащий растворенный органический кремний. При использовании такого препарата, включающего также ламинарию, сапонарию, гамамелис, центеллу азиатскую и лимон, у 70% пациентов наблюдалось рассасывание, а у 15%-уменьшение образования свежих кожных рубцов.

Препараты, полученные из хвоща и других кремиий- концентрирующих растений, вошли в фармацевтическую практику и применяются для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, воспаления десен и кожи, а также как мочегонные средства. Полагают, что лечебный эффект этих препаратов в основном обусловлен содержанием в них большого количества биологически весьма активных органических соединений.' Не менее вероятно, что важную роль в этих препаратах играют и соединения кремния, которые скорее всего также имеют органическую природу. В отличие от неорганических они усваиваются организмом человека значительно легче.

В 30-40-е годы для лечения туберкулеза наряду с коллоидной кремнекислотой применялся и ряд кремний- органических соединений. К ним принадлежали тетрагликолевый эфир ортокремниевой кислоты (Silistren), ортокремниевые эфиры этилрицииата и других оксикарбоновых кислот. Эти. препараты кремнекислоты вызывают лишь некоторое укрепление легочной ткани и инкапсуляцию туберкулезной палочки, но не влияют на ее болезнетворность (вирулентность). Поэтому использование органических соединений кремния такого рода при лечении туберкулеза можно считать лишь вспомогательным средством, а главную роль следует отводить современным химиотерапевтическим препаратам. Таковыми, по-дидимому, смогут служить и определенные кремнийорганические бактерициды, одновременно способствующие укреплению и регенерации легочной ткани.

В первой половине нашего столетия для терапевтических целей рекомендовались и другие органические производные кремния или комплексы его неорганических соединений с органическими веществами, например продукт взаимодействия SiCl₄ с мочевиной и др.

В медицинскую практику все шире и шире начинают внедряться органические соединения кремния. Как это ни парадоксально, пионерами в этой области стали биологически инертные кремнийоргаиические полимеры - полиорганилсилоксаны (силиконы). Эти высокомолекулярные соединения, кремнекислородный скелет которых обрамлен углеводородными заместителями, содержат достаточно устойчивые в биохимическом отношении связи Si-О-Si и Si-С.

Многочисленные эксперименты на различных животных, проведенные в основном специалистами американской фирмы "Dow Corning", показали, что полиметилсилоксаны устойчивы в организме, не оказывают на него никакого вредного влияния и не вызывают ответной реакции окружающих тканей. Это привело к широкому использованию полиметил- и некоторых других полиорганилсилоксановых жидкостей, смол и резин в терапии заболеваний желудка, глаз и дыхательных путей, в хирургии, гематологии, дерматологии, зубоврачебной практике и ветеринарии. Однако в этом случае их применение основано главным образом на специфических физических свойствах полиорганилсилоксанов, их повышенной устойчивости и высокой физиологической инактивности.

Жидкие силиконы употребляются при лечении язвы желудка, желудочных кровоизлияний и расстройств пищеварения. Широко используются их антивспенивающие свойства, например, в гастроскопии для уничтожения пены, мешающей обозрению слизистой оболочки желудка. Кремний оргаиические антивспениватели также употребляются для предотвращения заболеваний, вызванных скоплением газов в желудке и кишечнике - метеоризме, послеоперационных болей в животе и т. д. Они также вошли в практику ветеринарии.

Применение полиметилсилоксанов для лечения отека легких - одного из тяжелейших осложнений, нередко возникающего при сердечно-сосудистых, неврологических и других заболеваниях, также основано на их пеногасящем действии. Наблюдаемое иногда при отеке легких быстрое и интенсивное ценообразование может через несколько минут привести к удушью и смерти. Поэтому быстрое уничтожение образующейся в легких пены является совершенно необходимым для спасения жизни больного и достигается ингаляцией, внутривенным или интрахеальным введением растворов полиметплсилоксанового антивспенивателя. Не менее важную роль последние играют в аппаратах искусственного кровообращения, где они полностью ликвидируют пену, образующуюся при обогащении крови кислородом. В этих аппаратах, а также во всех приборах, инструментах и посуде, применяемых для переливания крови, поверхности, соприкасающиеся с кровью, покрывают силиконами. Благодаря этому свертываемость крови значительно уменьшается. "

Антиадгезивные свойства полиметилсилоксанов, возможность их стерилизации в автоклаве, устойчивость к биологическим жидкостям и старению позволяют покрывать ими различные медицинские инструменты и аппараты. Эти же свойства, а также малая летучесть и термостойкость силиконовых жидкостей позволили применять их для стерилизации хирургических инструментов и шовного шелка, а также для изготовления различных медицинских и хирургических вспомогательных материалов, Так, полиметилсилоксановые трубки, применяемые для транспортировки и переливания крови, перемещения или удаления многих биологических жидкостей (лимфы, слез, желудочного сока, отделений при водянке), широко используются для изготовления катетеров, дренажных, трахеотомических, декомпенсирующих и других трубочек" Одних только силиконовых шунтов при лечении гидроцефалии (увеличение объема спинно-мозговой жидкости в полости черепа) за 20 лет о начала их применения было имплантировано более трехсот тысяч.

В последние два десятилетия полиорганилсилоксаны начали применяться в пластической и восстановительной хирургии. Это обусловлено прежде всего тем, что они являются мягкими имплантационными материалами, не оказывающими вредного действия на организм и не разрушающимися (метаболизирующимися) в нем. Существенное значение имеет также возможность их повторной стерилизации в автоклаве, устойчивость к старению, антиадгезивные свойства, незначительная реакция тканей на силиконовый имплантат, изготовленный специально для медицинских целей.

Доверие к силиконам настолько велико, что из них стали изготовлять искусственные артерии, кости, сердечные клапаны и т. д. Еще 10 лет тому назад в США было имплантировано около 50 тысяч силиконовых сердечных клапанов, при этом неудачный исход операции наблюдался лишь у 2-5% пациентов. Кроме того, силиконовые материалы применяются для исправления дефектов лица и шеи, при реконструкции и лечении повреждений уха, при проведении пластической операции на черепе, височной кости и грудной клетке. В США, Японии и других капиталистических странах женщинам с целью придания изящных форм делали инъекции жидких силиконов.

Полиоргаиилсилоксаиы применяются для протезирования различных внутренних органов (например сердца, легких, почек, пищевода, трахеи и кровеносных сосудов), частей рук и ног. Эти материалы хорошо зарекомендовали себя при изготовлении искусственных сухожилий. Только в течение пяти лет суставы пальцев рук из силастика были вставлены более чем 50 тысячам" пациентов. Пластико-эластические замазки на основе борсилоксанов применяются для восстановления работоспособности пальцев или ладоней рук. Замазка становится пластичной после небольшого разминания, при более быстрых же движениях, напротив, оказывает большое сопротивление, и это ее свойство взято на вооружение в лечебной физкультуре. Силиконовые резины используются и при физиотерапии суставов ног. В настоящее время ведутся работы по созданию силиконовых мускулов.

Полиметилсилоксаны находят применение в урологии, в хирургии глаз (особенно при оперативном лечении отслоения сетчатой оболочки). При этом широко применяются как силиконовые интрасклеральные имплантаты, так и жидкие полисилоксаны, вводимые в стекловидное тело.

Определенное значение полисилоксаны имеют и в нейрохирургии при лечении глоточной недостаточности, воспаления слизистой оболочки носа и рта, расстройств гортани и голосовых связок. Их применяют также для предотвращения кишечных, брюшных и плевральных сращений, для заполнения полостей после операции на легких, в рентгеноскопии для диспергирования сульфата бария, в диагностике заболеваний носоглотки, толстой кишки и почек, в гинекологии и других областях медицины.

Жидкие и мазеобразные полиоргаиилсилоксаиы не влияют на чувствительность, проницаемость капилляров кожи, ее теплообмен, лишь незначительно задерживая газообмен и не оказывая никакого раздражающего действия. Эти замечательные свойства силиконов, а также их гидрофобность и химическая устойчивость позволили создать на их основе различные кремы, применяемые для защиты кожи от поражений растворами солей, кислот, щелочей, мылами и синтетическими моющими средствами. В качестве таких кремов в США используются гели на основе жидких полпалкилсилоксапов, загущенных аэросилом или октадецпламинобентопитом. Вязкие и загущенные полиоргаиилсилоксаиы являются универсальным защитным средством при длительном контакте с самыми разнообразными производственными раздражителями (агрессивные жидкости, растворители, нефтепродукты). Введение в такие кремы комплексонов используется для профилактики профессиональных заболеваний при работе с водными растворами солей металлов (хром, кобальт, никель, медь и др.).

Легко проникающие через кожу полиметилсилоксановые жидкости не только эффективно защищают ее от агрессивных агентов, но и дают хорошие результаты при лечении дерматозов и свищей. Они также рекомендуются для лечения ожогов. В некоторых противоожоговых клиниках даже имеются ванны, наполненные такими жидкостями.

Силиконовые мази и кремы являются широко распространенными основами для самых разнообразных лекарственных препаратов и косметических средств.

Силиконовые основы применяются в ветеринарной практике для лечения маститов, эндометритов и дезинфекции сосков у коров - этих довольно распространенных в связи с переходом на машинную дойку заболеваний. Они также используются в качестве носителей антибиотиков в пастах, помещаемых в зубной канал.

Тонкие силиконовые мембраны хорошо пропускают различные газы. При этом наблюдается селективная проницаемость (коэффициент диффузии углекислого газа в 6-7 раз выше, чем у кислорода), что позволяет использовать их в оксигенераторах крови.

Имплантаты из силиконовых каучуков и резин, содержащих лекарственное вещество, которое может из них медленно диффундировать, применяются в качестве депо для постепенного введения различных терапевтических средств.

В качестве силиконовых имплантатов-доноров биологически активных веществ используются капсулы, содержащие лекарственный препарат, или дисперсия последнего в силиконовой резине. Силиконовые капсулы можно имплантировать под кожу, в опухоль и т. д. Они могут иметь форму колпачка, трубочки, кольца, пакетов или дисков. Дисперсии лекарственных препаратов в силиконовых резинах готовят в виде стержней, которые нарезают на части в соответствии с необходимой дозой активного вещества.

Наконец, лечебное средство может транспортироваться с помощью шунта из силиконового эластомера. Им соединяют," например, бедренную артерию и бедренную вену, сонную артерию и яремную вену. Метод наложения артериовенозных шунтов может о успехом применяться в онкологии, педиатрии и т. д.

Особое внимание привлекают кремнийорганические полимеры, обладающие длительным антикоагулянтным действием. Они состоят из полиорганилсилоксановых каучуков или смол, содержащих гепарин.

Использование таких уникальных лекарственных форм позволяет длительно (например, в течение нескольких месяцев) поддерживать постоянную концентрацию лекарственного вещества в крови и тканях-мишенях, контролируя начало и конец его действия. Применяемые для этих целей силиконовые каучуки и резины - высоковязкие жидкости - химически, биологически и физиологически инертны, совместимы с тканями человеческого организма, не вызывают местного раздражения, не оказывают токсического, аллергенного и канцерогенного действия. Они устойчивы к старению, к высоким температурам (стерилизации), к большинству микроорганизмов.

Иногда силиконовые жидкости и мази употребляются для пролонгирования действия лекарственных препаратов.

Введение силиконовых смол в таблетки и пилюли позволяет повысить их устойчивость к влаге, замедлить скорость растворения и предотвратить слипание. Все это обеспечивается гидрофобным и антиадгезивным эффектом вводимых полиорганилсилоксанов.

Изучение советскими учеными биологических свойств силиконов с применением в качестве тест-объектов инфузорий, обмен веществ у которых сходен с человеческим, показало, что эти полимеры не обладают острой, подострой и хронической токсичностью, а также положительно влияют на обменные процессы и жизнедеятельность. В смеси полиметилсилоксанов с водой (1:32) выживаемость инфузорий оказывается даже выше, чем в чистой воде.

При дальнейших исследованиях полидиметилсилоксановых жидкостей на других тест-объектах и на лабораторных животных установлено, что они обладают антиаллергенным и иммунодепресспвным действием. Так, введение этих кремнеполимеров в пищевые продукты (на пример, использование муки, обжаренной на полидиметилсилоксаиовом масле) дает иммунодепрессивный эффект. Это может иметь большое практическое значение и расширить применение полидиметилсилоксанов в фармации, фармакологии, пищевой промышленности и т. д.

Открытие в 1963 году нами первых кремнийорганических соединений, обладающих специфическим эффективным воздействием на организм млекопитающих,- 1-арилсилатранов, послужило толчком к широкому поиску органических производных кремния, могущих найти применение в медицине в качестве лекарственных средств и в сельском хозяйстве в качестве зооветеринарных препаратов, химических средств защиты растений - пестицидов (от латинского - pestis - зараза и caedo - убиваю) и ростовых веществ. Исследования в этом направлении широко проводятся в СССР, Франции, США, ФРГ, Японии, Польше и ГДР.

Проводимые начиная с 1903 года в Институте органического синтеза АН Латвийской ССР и ИрИОХ поиски биологически активных кремнийорганических соединений привели к открытию производных кремния, обладающих самым разнообразным физиологическим действием. Общее представление об этих соединениях дает табл. 3.

Наиболее интересные возможности для создания физиологически активных кремний органических соединений открываются при изучении производных кремния, не имеющих органических аналогов, резко выделяющихся своей пространственной и электронной структурой.

В последние годы исследования наших зарубежных коллег привели к открытию кремний органических соединений, обладающих многими цепными свойствами. Некоторые сведения об этих соединениях дает табл. 4.

Во французской фармакопее уже значатся отдельные препараты кремния, используемые для лечения некоторых заболеваний. Терапевтическое применение во Франции начинают находить два препарата: DNR, или "Conjonctil" (комплекс метилсиликоната калия или натрия с салициловой кислотой), и RND (циклический эфир диметилсиландиола и глицерина), созданные под руководством профессора из Бордо Н. Дюффо. Он также рекомендовал в качестве лекарственных средств и комплексы метилсиликопата калия с другими оксикарбоиовымп кислотами. Применяются они главным образом для лечения сердечнососудистых и различных воспалительных заболеваний. Семилетний опыт использования с помощью ионофореза препаратов типа DNR на 500 пациентах позволил в 80% случаев добиться излечения хронической сердечной недостаточности.

Таблица 3. Биологически активные кремиийорганические соединения, синтезированные в Институте органического синтеза АН Латвийской ССР и Иркутском институте органической химии СО АН СССР

(Примечание. R, R', R" - незамещенный или замещенный предельный, непредельный или ароматический углеводородный или алкоксильный радикал; R_F - фторорганический радикал; Z - предельная и не предельная, трех- или четырехуглеводородная цепь X, Y - галоген, OH OCOR)

Препараты типа DNR рекомендованы в этой стране также для лечения атеросклероза, острых и хронических заболеваний суставов, накожных стафилококковых заболеваний, заболеваний капилляров, при атрофических явлениях, нарушениях клеточного деления (митоза) и при ряде других болезней.

В Испании изучена возможность лечения себорреи путем инъекции в кожу головы комплекса метилсиликоната натрия с маннуроновой кислотой. Однако в других странах указанные препараты медицинского применения еще не нашли.

В 1983 году Н. Дюффо обнаружил наличие кремний органических соединений, содержащих связь Si-С (комплексы метилсилантриола CH₃Si(OH)₃)), в крови и печени человека, некоторых растительных продуктах (зернах злаков), а также в вине. Это неожиданное открытие не только впервые доказано присутствие истинных кремний органических соединений в организме человека и возможные пути их поступления, но и, может быть, прольет свет на механизм терапевтического действия комплексов метилсиликонатов щелочных металлов.

В 1972 году ученые , американской фирмы "Dow Corning" установили, что довольно сложное кремний органическое соединение, первоначально выделенное из побочных продуктов при синтезе некоторых кремнийорганических полимеров,- 2, 6-цис-дифенилгексаметилциклотетрасилоксан (ДГЦТС) обладает способностью подавлять деятельность половых желез, значительно ослабляя воспроизводительную функцию млекопитающих. ДГЦТС, обладающий наибольшей среди всех изученных силоксанов биологической активностью, практически не токсичен (LD₅₀ - 5 г/кг), тем, не менее его гормоноподобное действие сходно с таким известным эстрогеном, как эстрадиолбензоат. Введение ДГЦТС мышам, крысам, кроликам, собакам и обезьянам вызывает заметное изменение в половых органах (атрофия семенников, простаты и эпидермиса). Однако у морских свинок подобных изменений не происходит, что говорит о видовой избирательности препарата.

Таблица 4. Некоторые биологически активные кремнийорганические соединения, синтезированные за жом

Исследования биологического действия линейных и циклических олнгосилоксанов, содержащих метильные и фенильные группы, показали, что циклотри- и особенно тетраснлоксаны более активны, чем линейные. В то же время циклапентасилоксаны оказались инертными. Интересно, что в отличие от транс-2,6-дифенил- тетраметилциклотрисилок сана его цис-изомер биологической активностью не обладает. Открытие эстрогенного действия ДГЦТС и его аналогов явилось полной неожиданностью, ибо до последнего времени олиго- и органилполисилоксаны считались инертными.

Эти данные подтверждают, что кремнийорганические соединения, содержащие, у атома кремния ароматическую группировку, могут обладать специфической физиологической активностью. С другой стороны, это служило предостерегающим указанием на то, что отнюдь не все полиорганилсилоксаны биологически инертны и безвредны для живых организмов.

Еще одним свидетельством фармакологической активности кремннйорганических соединений, содержащих у атома кремния ароматический заместитель, является установление способности полиметилфенилсилоксанов не только предупреждать экспериментальный атеросклероз, но и оказывать при нем лечебное действие.

В 1981 году французские ученые синтезировали еще один класс биологически активных кремннйорганических соединений, не имеющих пока органических аналогов. Ими являются достаточно устойчивые моноциклические эфиры днметилсиландиола и триэтаноламина, отвечающие общей формуле (CH₃)₂Si(COH₂CH₂)₂NCH₂CH₂OCOR, где R - остаток биологически активной кислоты. Эти вещества обладают спазмолитической, мускулотропной и антифибриллярной активностью.

Примечательно, что при создании биологически активных кремнийорганических соединений многие исследователи стремились и продолжают стремиться получить кремниевые аналоги существующих лекарственных препаратов и других органических веществ, заведомо обладающие определенным ярко выраженным действием на организм. В основе исследований такого рода лежала идея, которую можно назвать фармакохимическим развитием весьма популярной в свое время "гипотезы аналогии" Ф. Вёлера, А. Ладенбурга и Ш. Фриделя. Согласно этой гипотезе, замена в каком-либо органическом соединении одного или нескольких атомов углерода атомами кремния, то есть переход к "сила-производному" ("сила" - сокращенное от "силициум"), не ведет к заметному изменению физических и химических свойств.

Хотя "гипотеза аналогии" отвергнута, она все же остается в известной степени справедливой в приложении к кремнийорганическим соединениям, в которых атом кремния связан четырьмя химическими связями с атомами углерода, то есть включает фрагмент SiC₄. В истинных кремннйорганических аналогах известных лекарственных препаратов у атома кремния обычно нет легко гидролизующихся заместителей (атом галогена или водорода, алкоксн-, ацилокси-, амино-, алкилтио-группы и т. д.) или, в крайнем случае, их отщепление должно быть затруднено. Биологическая активность оргаппческих веществ, содержащих такие, например, группировки, как СН3-, С-О-С, С-N-С, С-S-С, ССl₃ и др., при соответствующей замене их на SiH3, Si-О-С, Si-N-С, Si-S-С, SiClj резко меняется, так как сконструированные подобным образом кремнийсодержащие молекулы отличаются от своих органических аналогов большей и специфической реакционной способностью. Особенно разочаровывает химическая и биохимическая неустойчивость связи Si-Н, лишающая возможности создавать истинные кремниевые аналоги огромного числа биологически активных соединений. В этих случаях "гипотеза аналогии" оказывается несправедливой и в фармакологическом аспекте.

В 1964 году американский ученый Р. Фессенден впервые предпринял попытку проверить возможность существования аналогии биологической активности изо- структурных соединений кремния и углерода. Он заменил в симпатомиметическом препарате (возбуждающем симпатическую нервную систему) 1а центральный атом углерода на атом кремния. Полученные результаты оправдали первоначальные ожидания: синтезированный "сила-аналог" 16 обладал таким же фармакологическим (адренэргическим) и токсическим действием, как и соединение 1а.

"Гипотеза аналогии" подтвердилась и на других изо- структурных (то есть обладающих одинаковой структурой) биологически активных соединениях углерода и кремния (II-VII):

Так, соединения IIа и IIб обладают одинаковым аллергическим действием. Карбаматы IIIа и IVa и аналогично построенные кремнийорганические соединения П1б и IV6 имеют токсичность одного порядка. Ацетаты 2-(триметилметил)этанола (Vа) и 2-(триметилсилил) этанола (V6) обладают одинаковым холинэргическим и спазмолитическим действием. Цитраты диэтиламиноэтиловых эфиров кислот Via близки по токсичности и холинолитическому эффекту с кремниевыми аналогами VI6. Беногидриловые эфиры Vila (X = Н, CH₃) и их "сила-аналоги" VII6 также обладают одинаковой токсичностью, антигистаминным и спазмолитическим действием. Можно привести еще ряд подобных примеров. Удивляться этому не приходится. Ведь уже известные лекарственные препараты обычно являются плодом долгого и мучительного поиска, в результате которого удается найти оптимальный в фармакологическом отношении вариант структуры молекулы. Такая структура обеспечивает молекуле легкий транспорт в тканях и жидкостях тела и проникновение через клеточные мембраны, наилучшие условия ее контакта о биологическими рецепторами и после проявления соответствующего биологического эффекта распад на нетоксичные компоненты и своевременное выведение их из организма. Поэтому маловероятно, что замещение одного из атомов углерода в такой структуре на атом его ближайшего аналога - кремния, не обремененного реакционно способными связями Si-Н, Si-Cl, Si-O, Si-Si Si-N и т. д., вызовет особые изменения в фармакологической активности изоструктурного кремнийорганического соединения.

Сходство биологического действия изоструктурпых соединении Si и С представляет несомненный интерес для конструирования новых лекарственных препаратов, пестицидов и иных видов биологически активных веществ уже хотя бы потому, что соответствующие соединения кремния часто оказываются более доступными и дешевыми, чем аналогичные соединения углерода. Однако более углуоленные исследования изоструктурпых биологически активных кремнийорганических соединений и органических соединений углерода показали, что "гипотеза аналогии" этих элементов в ее фармакологическом аспекте оправдывается пе всегда. В ряде случаев изо- структурные "сила-аналоги" физиологически активных веществ могут более или менее значительно отличаться по своему действию на организм.

Это различие в свою очередь может быть с успехом использовано при создании новых лекарственных препаратов и пестицидов. Так, например, известное успокаивающее средство (транквилизатор) мепробамат C₃H₇(CH₃)C(CH₂OCONH₂)₂ и его "сила-производное C₃H₇(CH₃)Si(CH₂OCONH₂)₂ оказывают аналогичное действие на двигательную активность животных и ингибируют фермент дигидроникотинамиддинуклеотидоксидазу однако в остальном их физиологическая активность отнюдь пе одинакова. Действие, мепробамата по сравнению с его "сила-апалогом" оказывается в 4 раза продолжительнее. Кроме того, при введении орально последний, в отличие от мепробамата, не активен, несмотря па то, что всасывается и затем с мочой удаляется из организма! Ото свидетельствует, что метаболическая судьба обоих изоструктурных соединений в организме различна. И действительно, если мепробамат окисляется в организме и выводится из него в виде оксипроизводного (Villa), то "сила-аналог" наряду с аналогичным процессом окисления (VII16), превращается с отщеплением пропиловой группы в дисилоксан (IX).

Таким образом, иная метаболическая судьба "сила-аналогов" физиологически активных органических веществ может существенно влиять на характер и продолжительность их фармакологического действия.

Спазмолитическое действие кремниевых аналогов VII6 бензгидриловых эфиров Vila, например, вследствие легкости гидролитического расщепления группировки Si-OR, более кратковременно - продолжается всего 15-30 минут. При Х = Сl "сила-аналог" VII6 в 3 раза менее токсичен, чем его изоструктурное органическое соединение.

В ряде случаев кремнийорганические соединения проявляют большую активность в различных фармакологических тестах. Так, кремнийорганическое соединение Хб по антигистаминной активности и триметнлснлиловый эфир фенилглицина XI6 по холинолитическому действию в 4 раза превосходят соответствующие углеродные аналоги Ха и ХIа. Заметно различаются по общему биологическому действию карбамат 3, 3-диметилбутанола-1 (ХIIа) и его кремниевый аналог (XIII6).

Соединение ХIIIа в 10 раз токсичнее своего "сила- аналога" ХIIIб. Последний является быстродействующим мышечным релаксантом, не дающим побочных явлений; напротив, ХIIIа такой активностью не обладает и вызывает судороги.

Широко известно, что дигалогениды α, ω -бис (триалкиламмонио)-алканов или их оксапроизводные (содержащие в углеводородных цепях атомы кислорода) проявляют действие, аналогичное яду кураре, использовавшемуся индейцами Южной Америки для отравления наконечников стрел. Подобные соединения применяются в медицинской практике для расслабления мускулатуры при хирургических операциях. М. Г. Воронковым, Л. Штайлингом (ФРГ) и С. В. Кирпиченко впервые получены необычные кремнийорганические аналоги курареподобных веществ - α,ω - бис(триалкиламмоипометнл)олигосилоксаны, отвечающие общей формуле

X-{R₃N⁺CH₂[Si(CH₃)₂O]_nSi(CH₃)₂N⁺R₃}X^- (X = Cl, J).

Эти соединения проявляют курареподобное действие, которое, однако, значительно отличается от аналогичного эффекта их органических аналогов. Они оказались избирательными ингибиторами бутирилхолипэстеразы. Тогда как у органических курареподобных веществ антихолинэстеразная активность возрастает монотонно с увеличением длины полиметиленовой цепи, активность их силоксановых аналогов достигает максимума при n = 3.

В дальнейшем Р. Таке (ФРГ) и Э. Я. Лукевиц получили другие кремний содержащие аналоги органических курареподобных веществ и отметили некоторую специфичность их биологического действия.

Вопреки ожиданиям замена на кремний атома углерода в положении 6 в молекуле эстрогенных стероидов приводит к потере гормональной активности. Это, по-видимому, обусловлено изменением пространственной структуры молекулы и наличием у атома кремния двух метильных групп, отсутствующих в активных эстрогенах.

Этот пример, как и ряд вышеприведенных, наглядно показывает, что и в области физиологической активности "гипотеза аналогии" даже в случае карбофункциональных соединений кремния, в которых атом последнего окружен четырьмя связями Si-С, не всегда оправдывает себя. Это и не удивительно, ибо значительно меньшая электро-отрицательность (то есть более положительный заряд) и в полтора раза больший ковалентный радиус атома, а также наличие вакантных 3d-орбиталей сильно отличают кремний от углерода. Даже наиболее близкие но энергии и межатомному расстоянию связи Si-С и С-С (73 ккал/мол, 4,87 Å и 83 ккал/мол, 1,54 Å соответственно) довольно заметно различаются вследствие большей длины и полярности связи кремния с углеродом. Это приводит к тому, что связь Si-С легче расщепляется нуклеофильными и электрофильпыми реагентами, то есть с большей легкостью подвергается метаболическим превращениям в живом организме. Связи же атома кремния с галогенами, серой, азотом, фосфором и водородом гораздо реакционноспособнее, чем соответствующие связи углерода, и быстро распадаются под влиянием воды по общей схеме

где X = F, Cl, Br, I, SH, SR, NH₂, NR₂, Н и т. д. При этом не содержащие кремния продукты гидролиза могут оказывать токсическое или другое нежелательное побочное действие. В то же время связь Si-О значительно устойчивее и в живом организме обычно не изменяется. Однако группировка Si-О-С гидролитически гораздо менее устойчива, чем группировка С-О-С, и легко расщепляется водой в организме по связи О-Si:

Рассмотренное различие между кремнием и углеродом позволяет в ряде случаев ожидать от "сила-аналогов" физиологически активных органических соединений совершенно особого специфического действия на живые организмы, и дальнейшие изыскания в этой области, безусловно, перспективны и много обещающие.

Из уже выполненных исследований в данном направлении особо следует упомянуть работы западногерманских ученых У. Ваннагата и Р. Таке. Они поставили перед собой вопрос: что произойдет с биологической активностью лекарственного препарата, если находящийся в центре его молекулы атом углерода заменить на атом кремния? Почувствует ли живой организм такую замену или его биохимическая реакция на "сила-аналог" не изменится? Эти исследователи широко изучили кремний содержащие аналоги многих известных лекарственных средств, названные ими "сила-фармака". Такие кремний-органические соединения (табл. 5) чаще всего проявляют физиологический эффект, подобный изоструктурным органическим веществам, а иногда даже и более сильный. Однако в отличие от них, произведя необходимое терапевтическое действие (например, ликвидирование спазмов коронарных сосудов или судорог), они быстро разрушаются в организме, не вызывая никаких побочных эффектов. Кроме того, они обычно обладают меньшей токсичностью, чем соответствующие органические препараты.

Другим путем получения биологически активных кремнийорганических соединений является модифицирование известных лекарственных препаратов дополнительным введением в их молекулу триорганилсилильных и других кремнийсодержащих групп. Такие группы замещают атом водорода, связанный с атомом кислорода, азота, серы и, наконец, углерода. Эта замена может играть двоякую роль. Во-первых, она коренным образом меняет характер наиболее реакционно способных функциональных групп ОН, NH₂, SH. В результате увеличивается линофильность (триметнлсилилирование повышает растворимость в липидах в 2-5 раз) и изменяются кислотно- основные свойства молекул, а следовательно, и перенос, взаимодействие с рецепторами и метаболический распад сплилированного соединения в организме. Поскольку группировки Si-О-С, Si-N-С, Si-S-С в них легко подвергаются гидролитическому расщеплению, их можно рассматривать как предшественники или доноры соответствующих лекарственных веществ. При этом скорость их освобождения в организме можно регулировать, меняя углеводородные заместители у атома кремния.

Во-вторых, введение этих имеющих большой объем заместителей существенно изменяет пространственные параметры молекулы, что, естественно, сказывается на ее ориентации на биологических рецепторах и способности проникать через клеточные мембраны.

О-триалкилсилилпроизводные различных лекарственных веществ, в том числе стероидных гормонов и проста-гландинов, легко синтезировать. Такая модификация обычно не меняет характера действия химиотерапевтического средства, но сильно сказывается на степени и продолжительности фармакологического эффекта и чаще всего приводит к его усилению. Это в определенной мере связано как с повышением липофильности препарата, так и с постепенным протеканием процесса его гидролиза, приводящего к образованию активного вещества. Уже получены многие О-кремнийорганические производные холестерина и других стероидов (ортокремниевый эфир холестерина явился первым выделенным из организма животных и человека природным кремнийорганическим соединением). Силилированные производные стероидов привлекают все большее и большее внимание. Хотя триметилсилилирование гидроксильных групп стероидов обычно не изменяет характер их активности, их липоидная растворимость и продолжительность действия возрастает.

Таблица 5. Кремнийорганические аналоги лекарственных препаратов ('сила-фармака')

^* (Цифра в скобках означает токсичность изоструктурного углеродного аналога)

Органилтестостероксисиланы R_4-nSi(OTS)_n при R = СН₃, n = 2 и 3 и при R = С₆Н₅, n = 1-3 не проявляют сколь-либо значительного гормонального и мышечного эффекта. Однако триметил(тестостерокси)силан (XVIб) превосходит сам тестостерон (XVIа) по активности и продолжительности действия. Это можно объяснить более быстрым прохождением триметил(тестостероксп) силана через липидный барьер и постепенным гидролизом с образованием тестостерона (XVIa).

Аналогичным образом многие аминоалкоксисиланы в значительно большей мере влияют на координацию движений белых мышей, чем соответствующий аминоспирт. Примером являются соединения - типа (CH₃)_4-nSi × [OCH₂CH₂N(C₂H₅)₂]_n с n = 1 и 2, нарушающие координацию движения белых мышей при дозах 50-60 мг на килограмм веса тела животного, что приблизительно в 5 раз меньше их средней смертельной дозы.

Триметилсилилирование природного антикоагулянта крови - гепарина - повышает его биохимическую устойчивость и липофильность, что приводит к удлинению срока действия этого препарата. При этом он проявляет антикоагулянтный эффект не только при внутривенном введении, но и при оральном. Триметилсилилгепарин также снижает агрегационную способность кровяных пластинок.

По данным польских ученых, триметилсилильные производные анестезина и ксилокаина обладают лучшим анестезирующим эффектом, чем сами эти обезболивающие средства.

Синтезированы триалкилсилильные производные полусинтетических пенициллинов и цефалосиоринов. Первые обладают большей активностью in vitro и большей химиотерапевтической эффективностью в опытах на животных со стафилококковым сепсисом. Однако по лечебному действию они уступают бензилпенициллину.

Таким образом, "кремнийорганическая защита" (силилирование) известных лекарственных препаратов может повысить их растворимость в. липидах и проницаемость через клеточные мембраны, пролонгировать или усилить фармакологическое действие, изменить вкусовые качества (например, уничтожить горький вкус) и т. д.

С-Силилирование биологически активных органических соединений имеет самостоятельный интерес. Эти вещества содержат гидролитически устойчивую связь Si-С и поэтому не могут рассматриваться как предшественники-фармацевтических средств.

Физиологическая активпость С-триорганилсилил производных известных лекарственных препаратов и других веществ с выраженным биологическим действием сама по себе не представляется сколь-либо удивительной, тем не менее в ряде случаев введение триалкилсилильной группы в молекулу органического вещества сильно изменяет его активность, а иногда даже придает свойства, не присущие исходным препаратам.

К С-триалкилсилильным замещенным биологически активным веществам относятся, например, производные холина [R₃SiCH₂N(ClH₃)₂CH₂CH₂X]J, проявляющие Н-холинолитическую активность, а также оказывающие ганглиоблокирующее действие на парасимпатический ганглий сердца. Гипотензивное действие (снижающее артериальное давление) у С-силилзамещенных холина особенно ярко выражено при R = СН₃ и X = ОСОСН₃ или J.

4-Триметилсилилфенил ацетил мочевина является более активным противосудорожным средством, чем фенилацетилмочевина. 2- и 3-Алкилсилплфенетнламип подобно фенетиламину повышает кровяное давление у кошек, однако соответствующие 4-триалкнлсилилзамещенные, наоборот, приводят к его понижению.

4-Триметилсилилпроизводные циклопентолата вызывают расширение зрачка, но по силе действия уступают атропину. В то же время они, как и другие 2-диалкиламиноэтиловые эфиры α-(4-триметилсилилфенил)-β-оксипропионовых кислот, обладают таким ценным свойством, как защитная реакция против отравления тетраэтилпирофосфатом.

Накопленные к настоящему времени данные о биологической активности кремнийорганических соединений позволяют разделить уже существующие или потенциальные лекарственные препараты на их основе на следующие четыре типа: 1) доноры жизненно необходимого кремния (1-алкоксисилатраны, эфиры ортокремниевой кислоты и т. д.); 2) соединения, физиологическое действие которых обусловлено специфичностью их пространственного и электронного строения благодаря наличию в их молекуле одного или более атомов кремния (1-арилсилатраны, цис-1,6-дифенилгексаметилциклотетрасилоксан и т. д.); 3) изоструктурные "сила-производные" биологически активных органических соединений, в том числе "сила-фармака"; 4) О-, N-, S- и С-силилированные биологически активные органические соединения.

Эта классификация определяет направление дальнейших поисков новых типов биологически активных кремнийорганических соединений вообще и лекарственных средств в частности.

У мпогих фармакологов и медиков, малознакомых с химией и биохимией кремния, обычно возникают опасения, не будут ли кремнийорганические лекарственные .препараты, особенно производные ортокремниевой кислоты, распадаться в организме с образованием нерастворимого кремнезема (SiО₂), что может привести к непоправимым последствиям. Однако такие опасения совершенно напрасны.

Уже указывалось, что неорганические соединения, попавшие в избытке в организм млекопитающих и'человека (кроме осевших в легких частиц кварцевой или силикатной пыли), достаточно быстро выводятся из него. Двуокись кремния даже при внутри брюшинном введении также выделяется с мочой, и тем быстрее, чем меньше ее частицы. Выводится из организма и силикат натрия, и притом значительно быстрее, чем другие менее растворимые - силикаты. Более того, образования в организме кремнезема, поликремниевых кислот и других плохо растворимых производных кремния в результате метаболических процессов расщепления кремнийорганическнх соединений (в том числе и лекарственных препаратов) никогда не наблюдалось. Правда, все же можно представить исключительные ситуации, когда вышеприведенные опасения могут оправдаться. Например, при внутривенном введении больших доз легко гидролизующихся кремнийорганических соединений, содержащих у атома кремния четыре или три реакционно-способных заместителя. Однако такие соединения, легко образующие при гидролизе нерастворимые кремнеполимеры, лекарственными препаратами могут служить лишь в специальных случаях.

Важное значение для изучения механизма действия и внедрения в практику кремнийорганических химиотерапевтических средств имеют выполненные за последнее время в США исследования метаболизма органических соединений кремния. Эти соединения подвергаются в организме биологическому окислению и окислительному деалкилированию. Такие биохимические процессы могут быть представлены следующими схемами:

Скорость первых трех реакций падает в порядке приведенной последовательности их. Во всех изученных случаях окисления кремнийорганических соединений до углекислого газа не происходит. Образовавшиеся при метаболическом распаде кремний содержащие осколки молекул связываются глюкуроновой кислотой и в водорастворимом виде выводятся из организма вместе с мочой.

Биохимическое расщепление достаточно реакционно- способных связей Si-С₆Н₅ в изученных кремнийорганических соединениях протекает в незначительной степени. Их детоксикация в организме обычно ограничивается лишь реакцией окисления, приводящей к образованию гидроксильной группы в пара-положении бензольного кольца.

Триметилсиланол и гексаметилдисилоксан, образующиеся при гидролитическом распаде в организме триметилсилильных производных известных физиологически активных органических соединений, при введении крысам или обезьянам хорошо поглощаются организмом и через сутки полностью выводятся из него: в случае триметилсиланола (CH₃)₃SОН 70-80% - с мочой, 10-12% - через легкие и 1% с экскрементами; диметилсиландиол (CH₃)₂Si(OH)₂ - один из продуктов метаболического распада полидиметилсилоксанов - в основном выводится с мочой и совсем не выводится через легкие. Октаметилциклотетрасилокеан [(CH₃)₂SiO] и уже упоминавшийся 2,6-цис-дифенилгексаметилциклотетрасилоксан хорошо усваиваются при оральном введении (через рот). Через 48 часов 80% введенной дозы этих соединений выводится из организма (соответственно 60 и 65% с мочой, 28 и 20% с экскрементами и 3,3 и 2,8% с выдыхаемым воздухом).

Эти данные показывают, что при регулярном применении кремний органических лекарственных препаратов накопления в организме кремния, то есть возможности "окаменеть заживо", опасаться не приходится.

Результаты всех названных исследований уже вышли или начинают выходить из стен лабораторий, в которых продолжают рождаться все новые и новые биологически активные соединения кремния. Синтезированы и изучены сотни новых производных кремния, обладающих самыми различными видами фармакологического действия. Даже перечислить их общие формулы, не говоря уже о рассмотрении связи между строением и биологической активностью этих веществ, не представляется возможным, Да и, пожалуй, делать это рано. Ведь пока лишь немногие, кремнийорганические лекарственные препараты вошли в медицинскую практику.