Новости
Библиотека
Таблица эл-тов
Биографии
Карта сайтов
Ссылки
О сайте


Пользовательского поиска




предыдущая главасодержаниеследующая глава

Милые силатраны

 Искать не менее интересно, чем находить. 

А. и Б. Стругацкие

Итак, мы возвращаемся к милым нашему сердцу силатранам, уже упомянутым в начале книги..

Еще более убедительной, чем огромная токсичность 1-арилсилатранов, оказалась высокая биологическая активность многих практически неядовитых силатранов с общей формулой XSi(OCH2CH2)3N. Если X у атома кремния является алкильной (например, СН3, С2Н5) или алкоксильной (например, С2Н5O, С3Н7O) группой, то они оказываются практически нетоксичными. Их средняя смертельная доза, убивающая 50% экспериментальных животных (LD50) превышает 3 г на 1 кг живого веса, то есть отравление человека может произойти при употреблении в пищу более 200 г вещества. Эти силатраны менее ядовиты, чем, скажем, обычная поваренная соль, которую некогда китайцы поедали в большом количестве с целью самоубийства.

Особый интерес из нетоксичных силатранов представляют наиболее изученные 1-(хлорметил)силатран - мивал (от начальных букв имен своих авторов - Михаил Воронков и Валерий Дьяков) и 1-(этокси)силатран - мигуген.

Мивал представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, сладковато-горького вкуса, легкорастворимый в диметилформамиде и хлороформе и малорастворимый в воде и спирте. Молекулярная масса 223,73; температура плавления 215-217°С. Он устойчив при нагревании на воздухе до 250°С, не гигроскопичен, но медленно гидролизуется водой. Срок хранения мивала в герметически закрытой таре не менее трех лет. Мивал практически нетоксичен (LD50 = 2,0-2,5 г/кг для белых мышей при внутрибрюшинной инъекции). Шестимесячное введение препарата через рот мышам, крысам и кроликам в дозах 50-150 мг/кг 5 раз в неделю не вызывает ухудшения общего состояния животных, изменений их периферической крови и мочи. По данным макро- и микроскопического исследований, длительное воздействие мивала не приводит к каким-либо патологическим изменениям в организме. Втирание его 5%-ной мази на ланолиновой основе белым мышам в течение двух лет (5 раз в неделю) не только не вызывает какого-либо отрицательного результата, но даже препятствует возникновению злокачественных новообразований.

Все эти данные, полученные в результате многолетних широких исследований, указывают на полную безопасность использования мивала в медицине, сельском хозяйстве и промышленности.

Полупромышленное производство препарата из отечественного сырья освоено на Усолье-Сибирском химикофармацевтическом комбинате Министерства медицинской промышленности СССР. Способ его получения защищен авторским свидетельством СССР и запатентован в США, Англии, Франции, Канаде, ФРГ и Швеции.

Подобным действием на живые организмы обладает и мигуген. Он представляет собой белый кристаллический порошок с горьковато-сладким вкусом. Молекулярная масса 219,32; температура плавления 97-102°С. В отличие от мивала мигуген легко растворим в воде. При этом он сравнительно быстро гидролизуется, вследствие чего водпые растворы мигугена рекомендуется готовить непосредственно перед употреблением. Растворяется также в спирте и хлороформе, практически нетоксичен (LD50 > 3 г/кг для белых мышей при внутрибрюшинном введении). Недостатком мигугена по сравнению с мивалом является его меньшая устойчивость при хранении в условиях контакта с влажным воздухом и сравнительно быстрое его гидролитическое расщепление в водных растворах.

Опытно-промышленное производство мигугена освоено на Ангарском заводе химических реактивов Министерства химической промышленности.

Одним из наиболее интересных проявлений биологического действия мивала, мигугена и некоторых их аналогов является способность значительно ускорять биосинтез белка и нуклеиновых кислот, а следовательно, и все процессы, с которыми он связан, и в частности развитие и регенерацию соединительной и эпителиальной тканей.

Под влиянием мивала (100 мг/кг) количество РНК в печени и селезенке экспериментальных животных возрастает на 28 и 23% соответственно, а общее количество белка в обоих органах белых крыс с регенерирующейся печенью повышается на 12 и 23%.

Способность ряда силатранов быть удобными донорами кремния, а точнее ортокремииевой кислоты Si(OH)4, а также интенсифицировать биосинтез белка и нуклеиновых кислот привела к изучению возможности их использования для лечения ран, ожогов и язв (исследования выполнены в ИрИОХ СО АН СССР Л. А. Мансуровой). При этом установлено, что раны у кроликов, на которые наносилась 0,5-3%-пая мазь мивала или мигугена, полностью заживали уже через 12-13 суток. В то же время у животных, не получавших такого лечения,- лишь через 22 дня.

По данным гистологических исследований, при лечении ран силатранами наблюдается более ранняя фибробластическая реакция, формирование коллагеновых волокон и дифференцировка соединительной ткани. При заживлении чистых ран лечение 0,5-1%-ными мазями силатранов (мивала, мигугена и др.) на 30% эффективнее, чем использование таких обычно применяемых средств, как цигерол, мазь Вишневского и сиптомициновая эмульсия. Наибольший ранозаживляющий и противовоспалительный эффект получен при применении в качестве основы для силатрановых жидких мазей мази Вишневского.

Силатрапы стимулируют развитие грануляционнофиброзной ткани в раневых дефектах путем интенсификации и пролиферации клеток и повышения их биосинтетической активности. Благодаря этому усиливается накопление в ткани соединительнотканных биополимеров и формирование оптимальных структурных свойств ткани.

Заживление ран при лечении силатранами сопровождается обычной реакцией организма - быстро проходящей анемией и умеренным лейкоцитозом.

Хорошим ранозаживляющим действием обладают 1-(3'- крезоксиацетоксиметил)-, 1-циннамоил(оксиметил)- и 1-(4,-аминобепзоилоксиметпл)силатран, ускоряющие заживление ран у крыс с 28 до 15 дней.

Мигуген и мивал в виде 2%-ных растворов в диметилсульфоксиде способствуют заживлению трофических язв в течение 30-40 дней.

При изучении влияния 1-пропоксисилатрана (в виде 0,5-2% -ной мази) на процесс биосинтеза биополимеров соединительной ткани установлено, что он стимулирует размножение клеток (пролиферацию) грануляционнофиброзной ткани в открытых поверхностных ранах белых крыс. При этом наблюдается усиление биосинтеза коллагена и не коллагеновых белков.

Внутримышечное введение 0,5%-ного раствора 1-изо- пропоксисилатраиа способствует быстрому восстановлению нормального структурного состояния соединительной ткани после воспалительной реакции, что, по-видимому, будет иметь значение при лечении дерматозов. 1-(2'-этилсульфинилэтил) силатран C2H5SOCH2CH2Si(OCH2CH2)3N и некоторые другие силатраны защищают ткани от повреждающего действия естественных регуляторов (коллагеназа, гистамин, серотонин, адрезон и их комбинации).

Силатраны обладают стимулирующим действием на общий белковый синтез и биосинтез коллагена в хрящевой ткани куриных эмбрионов. Наиболее эффективным из них является 1-(метил)силатран. Этот эффект, вероятно, связан с непосредственным влиянием силатранов на аппарат клеток, синтезирующих белок.

Многие силатраны увеличивают сократительную активность гладкой мускулатуры стенки тонкой кишки, а так же существенно изменяют транспорт через нее ионов К+, Na+ и Cl-.

Перспективным направлением в химиотерапии рака представляется интенсификация защитной функции самого организма против злокачественных новообразований, выражающейся в развитии соединительной ткани. Убежденность в этом побудила М. Г. Воронкова, Г. А. Григалиновича и Г. И. Зелчана начать в 1969 году поиск новых противоопухолевых средств среди силатранов, стимулирующих ее образование. Результаты экспериментальной проверки подтвердили ожидания. Можно надеяться, что дальнейшее изучение этого класса кремний-органических соединений позволит создать новые противоопухолевые средства.

Аналогичным эффектом обладают и некоторые другие силатраны, в частности, как недавно показали польские ученые Г. Козловски, А. Радецки, Е. Лукасяк и М. Грабоски, 1-(3'-аминонропил)силатран.

Мы уже говорили, что соединения кремния имеют большое значение для роста волос и ногтей человека, а также шерсти, рогов, копыт и когтей животных и перьев птиц. Кремний наряду с дисульфидными мостиками (-S-S-) функционирует как агент, "сшивающим" макромолекулы кератина, обеспечивая механическую и химическую устойчивость и непроницаемость кожных тканей для жидкостей. Это позволило предположить, что силатраиы, способные функционировать как доноры, необходимого живым организмам кремния, стимулирующие биосинтез нуклеиновых кислот, белка и генезис соединительной ткани, могут также интенсифицировать рост волос, шерсти и роговых тканей. Поставленные в ИрИОХ СО АН СССР экспериментальные исследования, выполненные в основном Е. В. Бахаревой, полностью подтвердили такое предположение. Было показано, что некоторые силатраны действительно ускоряют рост шерсти ряда животных и волос человека. Так, обычная морская свинка, длина шерсти у которой не превышает 2 см, в результате трехмесячного введения в ее пищевой рацион небольшого количества (10 мг/кг 5 раз в неделю) мивала, превратилась в пушистого зверька: длина шерсти достигала 15 см (рис. 6).

В результате действия силатранов в коже увеличивается количество клеточных элементов, кровеносных сосудов, волосяных луковиц (фолликул), улучшается ее углеводный и белковый обмен. Пилотропное (вызывающее рост волос) действие 1-(хлорметил)силатрана связано с активированием им важных обменных процессов (биосинтез РНК, гликогена), снижением реакционной способности гепарина и усилением активности кровеносных капилляров (васкуляризации) кожи.

Многолетние эксперименты позволили установить, что некоторые силатраны, особенно 1-(этокси)-, 1-(изопропо- кси)- и 1-(хлорметил)силатран эффективно интенсифицируют рост шерсти у некоторых видов животных, не вызывая никаких побочных эффектов. Это позволило передать изученные препараты для клинических исследований как средства против преждевременного выпадения волос.

1-(Этокси)силатран обладает широким спектром адаптогенного действия, т, е, помогает организму приспосабливаться к неблагоприятным условиям существования. В частности, он повышает устойчивость животных к интенсивным физическим нагрузкам, к недостатку кислорода на больших высотах и к низким температурам.

Рис. 6. Влияние мивала на рост шерсти морских свинок, а - контрольное животное; б - свинка, получившая с кормом мивал
Рис. 6. Влияние мивала на рост шерсти морских свинок, а - контрольное животное; б - свинка, получившая с кормом мивал

Представляете весьма перспективным изыскание среди данного класса соединений новых типов психотропных средств. И действительно, уже простейшие 1-органилсилатраны усиливают наркотическое действие гексабарбитала. Они дают обезболивающий и седативный (успокаивающий) эффект. Достаточно активным в этом отношении является даже 1-(метил)силатран. Раствор 1-(фенил)- силатрана, обладающего локальным анестезирующим действием, блокирует проводимость седалищного нерва лягушки при увеличении концентрации в 100 раз. 1-(Винил)силатран в дозе 100 хмг/кг в течение двух с половиной часов после введения понижает температуру тела животных более чем на 2 С.

Мивал в высоких дозах (более 100 мг/кг) угнетающе действует на центральную нервную систему, давая слабый или умеренно седативный эффект. Он выражается также в ослаблении двигательной активности, расслаблении поперечно-полосатых мышц и снижении реакции на раздражители. Этот препарат почти в 40 раз снижает спонтанную двигательную активность мышей, в 3 раза увеличивает продолжительность гексеналового сна и в 1,5 раза удлиняет дрожание конечностей, головы, языка и т. д., вызываемое ареколином.

Синтезированы силатраны, оказывающие благоприятное влияние на расстроенные центральную нервную систему и психику (нейротропный и психотропный эффекты).

Интересным нейротропным действием обладают некоторые производные 1-алкилсилатранов с атомами фтора в алкильном радикале. Так, 1-(3'-фторпропил)силатран F(CH2)3Si(OCH2CH2)3N оказывает сильное угнетающее действие. Введение 1-(2'-перфторгексил-1-иодэтил)силатрана животным, получившим смертельную дозу кора- зола, повышает их выживаемость в 2,7 раза. Это соединение также резко понижает двигательную активность животных.

При термическом раздражении наиболее сильное действие оказывает 1-(2'-перфторпропил - 1-иодэтил)силатран. В то же время 1-(2'-перфторгексил-1-иодэтил)силатран примерно в 5 раз увеличивает наркотический эффект тиопентала-натрия.

Еще более повышает продолжительность наркотического сна животных 3, 7, 10 -триметил-1-(3', 3', 3'-трифторпропил) силатран, причем его эффективность возрастает с увеличением дозы. Нейротропной активностью обладают и 1-(3,-перфторацилоксипропил)силатраны. Соединения с R = CF3 и С4F9 увеличивают длительность гексеналового наркоза в 1,5 и 2 раза соответственно. Гептафторбутироксипропилсилатран оказывает антпстрессорное действие.

N-Силатранилметилбутиролактам оказывает успокаивающее (седативное) или транквилизирующее (снимающее чувство напряжения, тревоги и страха) действие.

Эти данные говорят о том, что среди силатранов могут быть найдены лекарственные препараты, положительно влияющие на расстроенные центральную нервную систему и психику людей, в частности вещества, резко усиливающие действие снотворных.

Силатран CF3(CF2)7CH2CHISi(OCH2CH2)3N обладает иммунорегулирующим действием, что выражается в сенсиоилизации организма и стимуляции лимфоцитов периферической крови.

А. Т. Платоновой и В. Б. Казимировской (ИрИОХ) показано, что некоторые силатраны действуют на свертывающую и иротивосвертывающую системы крови. Особенно интересно влияние этих препаратов на фактор Хагемана.

При введении в кровь 1-хлорметилсилатрана в ней в 2 раза повышается уровень гепарина. Это, по-видимому, связано с активацией синтеза последнего в организме. При внутри брюшных инъекциях мивала крысам наблюдалось образование комплексов гепарина с адреналином, плазмином, плазминогеном и фибриногеном крови. Это указывает на возбуждение противосвертывающей (противо тромботической) системы организма и проявление не ферментативного фибринолиза.

Введение ряда силатранов (10-3-10-9 мкг/мл) вызывает изменение функциональной активности клеток крови. Мивал тормозит агрегацию тромбоцитов крови, вызванную АДФ. Интересно, что аналогичный эффект дают и изоструктурные герматраны XGe(OCH2CH2)3N (где X = ОН, С2Н3О, (СН3)2СНО). Мивал также повышает устойчивость мембран лимфоцитов к разрушению под влиянием теплового механического и химического воздействия. Изучение Влияния мивала на кровь при иммобилизационном стрессе позволило установить его адаптационный эффект.

Силатранильные производные углеводов, хинина и эфедрина ингибируют агрегацию тромбоцитов и увеличивают срок хранения крови до 40 дней.

Имеются основания считать, что силатраны воздействуют на поверхность биологических мембран.

Уже полученные данные указывают на перспективность изыскания среди силатранов антикоагулянтов и коагулянтов крови и других средств, могущих найти применение в гематологии.

Наконец, польские ученые установили, что ряд 1-ароксисилатранов обладает бактерицидным действием на некоторые грамотрицательные микроорганизмы, особенно на кишечную палочку.

Число синтезированных в исследованных в ИрИХ СО АН СССР силатрапов уже давно является трехзначным Одни из этих соединений еще находятся в "младенческом" состоянии - они лишь синтезированы, проанализированы и изучены физико-химическими метода". Другие подверглись исследованию in vitio (в пробирке на клетках и тканях) и in vivo (на микробах, растениях и лабораторных животных). Третьи уже проходят широкие и всесторонние испытания с той тщательно и неторопливостью, которая диктуется заботой о здоровье людей и охране окружающей среды. Наконец четвертая группа силатрапов (их пока только два - мивал и мигуген) внедряется в практику медицины и сельского хозяйства,

предыдущая главасодержаниеследующая глава



ИНТЕРЕСНО:

Новый метод анализа белков работает в 50 раз быстрее

Создана первая «химическая память» объемом в 1 бит

193 года назад впервые получено органическое соединение из неорганических

Ученые разработали программу, которая высчитывает свойства молекул сложных химических соединений

Самосборкой получены структуры из 144 молекулярных компонентов

Учёные создали нанореактор для производства водорода

Ученые из Швеции создали «деревянное стекло»

Разработан новый метод создания молекул

Японские ученые создали жидкий квазиметалл, застывающий на свету

Нобелевскую премию по химии присудили за синтез молекулярных машин

Новая компьютерная программа предсказывает химические связи

Получены цветные изображения на электронном микроскопе

В упавшем в России метеорите обнаружен уникальный квазикристалл

10 невероятно опасных химических веществ

Создатель «суперклея» Гарри Кувер – химик и изобретатель, автор 460 патентов, самый известный из которых так и не помог ему разбогатеть




© Злыгостев Алексей Сергеевич, подборка материалов, оцифровка, статьи, оформление, разработка ПО 2001-2017
При копировании материалов проекта обязательно ставить активную ссылку на страницу источник:
http://chemlib.ru/ 'ChemLib.ru: Библиотека по химии'