Милые силатраны

 Искать не менее интересно, чем находить. 

А. и Б. Стругацкие

Итак, мы возвращаемся к милым нашему сердцу силатранам, уже упомянутым в начале книги..

Еще более убедительной, чем огромная токсичность 1-арилсилатранов, оказалась высокая биологическая активность многих практически неядовитых силатранов с общей формулой XSi(OCH₂CH₂)₃N. Если X у атома кремния является алкильной (например, СН₃, С₂Н₅) или алкоксильной (например, С₂Н₅O, С₃Н₇O) группой, то они оказываются практически нетоксичными. Их средняя смертельная доза, убивающая 50% экспериментальных животных (LD₅₀) превышает 3 г на 1 кг живого веса, то есть отравление человека может произойти при употреблении в пищу более 200 г вещества. Эти силатраны менее ядовиты, чем, скажем, обычная поваренная соль, которую некогда китайцы поедали в большом количестве с целью самоубийства.

Особый интерес из нетоксичных силатранов представляют наиболее изученные 1-(хлорметил)силатран - мивал (от начальных букв имен своих авторов - Михаил Воронков и Валерий Дьяков) и 1-(этокси)силатран - мигуген.

Мивал представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, сладковато-горького вкуса, легкорастворимый в диметилформамиде и хлороформе и малорастворимый в воде и спирте. Молекулярная масса 223,73; температура плавления 215-217°С. Он устойчив при нагревании на воздухе до 250°С, не гигроскопичен, но медленно гидролизуется водой. Срок хранения мивала в герметически закрытой таре не менее трех лет. Мивал практически нетоксичен (LD₅₀ = 2,0-2,5 г/кг для белых мышей при внутрибрюшинной инъекции). Шестимесячное введение препарата через рот мышам, крысам и кроликам в дозах 50-150 мг/кг 5 раз в неделю не вызывает ухудшения общего состояния животных, изменений их периферической крови и мочи. По данным макро- и микроскопического исследований, длительное воздействие мивала не приводит к каким-либо патологическим изменениям в организме. Втирание его 5%-ной мази на ланолиновой основе белым мышам в течение двух лет (5 раз в неделю) не только не вызывает какого-либо отрицательного результата, но даже препятствует возникновению злокачественных новообразований.

Все эти данные, полученные в результате многолетних широких исследований, указывают на полную безопасность использования мивала в медицине, сельском хозяйстве и промышленности.

Полупромышленное производство препарата из отечественного сырья освоено на Усолье-Сибирском химикофармацевтическом комбинате Министерства медицинской промышленности СССР. Способ его получения защищен авторским свидетельством СССР и запатентован в США, Англии, Франции, Канаде, ФРГ и Швеции.

Подобным действием на живые организмы обладает и мигуген. Он представляет собой белый кристаллический порошок с горьковато-сладким вкусом. Молекулярная масса 219,32; температура плавления 97-102°С. В отличие от мивала мигуген легко растворим в воде. При этом он сравнительно быстро гидролизуется, вследствие чего водпые растворы мигугена рекомендуется готовить непосредственно перед употреблением. Растворяется также в спирте и хлороформе, практически нетоксичен (LD₅₀ > 3 г/кг для белых мышей при внутрибрюшинном введении). Недостатком мигугена по сравнению с мивалом является его меньшая устойчивость при хранении в условиях контакта с влажным воздухом и сравнительно быстрое его гидролитическое расщепление в водных растворах.

Опытно-промышленное производство мигугена освоено на Ангарском заводе химических реактивов Министерства химической промышленности.

Одним из наиболее интересных проявлений биологического действия мивала, мигугена и некоторых их аналогов является способность значительно ускорять биосинтез белка и нуклеиновых кислот, а следовательно, и все процессы, с которыми он связан, и в частности развитие и регенерацию соединительной и эпителиальной тканей.

Под влиянием мивала (100 мг/кг) количество РНК в печени и селезенке экспериментальных животных возрастает на 28 и 23% соответственно, а общее количество белка в обоих органах белых крыс с регенерирующейся печенью повышается на 12 и 23%.

Способность ряда силатранов быть удобными донорами кремния, а точнее ортокремииевой кислоты Si(OH)₄, а также интенсифицировать биосинтез белка и нуклеиновых кислот привела к изучению возможности их использования для лечения ран, ожогов и язв (исследования выполнены в ИрИОХ СО АН СССР Л. А. Мансуровой). При этом установлено, что раны у кроликов, на которые наносилась 0,5-3%-пая мазь мивала или мигугена, полностью заживали уже через 12-13 суток. В то же время у животных, не получавших такого лечения,- лишь через 22 дня.

По данным гистологических исследований, при лечении ран силатранами наблюдается более ранняя фибробластическая реакция, формирование коллагеновых волокон и дифференцировка соединительной ткани. При заживлении чистых ран лечение 0,5-1%-ными мазями силатранов (мивала, мигугена и др.) на 30% эффективнее, чем использование таких обычно применяемых средств, как цигерол, мазь Вишневского и сиптомициновая эмульсия. Наибольший ранозаживляющий и противовоспалительный эффект получен при применении в качестве основы для силатрановых жидких мазей мази Вишневского.

Силатрапы стимулируют развитие грануляционнофиброзной ткани в раневых дефектах путем интенсификации и пролиферации клеток и повышения их биосинтетической активности. Благодаря этому усиливается накопление в ткани соединительнотканных биополимеров и формирование оптимальных структурных свойств ткани.

Заживление ран при лечении силатранами сопровождается обычной реакцией организма - быстро проходящей анемией и умеренным лейкоцитозом.

Хорошим ранозаживляющим действием обладают 1-(3'- крезоксиацетоксиметил)-, 1-циннамоил(оксиметил)- и 1-(4,-аминобепзоилоксиметпл)силатран, ускоряющие заживление ран у крыс с 28 до 15 дней.

Мигуген и мивал в виде 2%-ных растворов в диметилсульфоксиде способствуют заживлению трофических язв в течение 30-40 дней.

При изучении влияния 1-пропоксисилатрана (в виде 0,5-2% -ной мази) на процесс биосинтеза биополимеров соединительной ткани установлено, что он стимулирует размножение клеток (пролиферацию) грануляционнофиброзной ткани в открытых поверхностных ранах белых крыс. При этом наблюдается усиление биосинтеза коллагена и не коллагеновых белков.

Внутримышечное введение 0,5%-ного раствора 1-изо- пропоксисилатраиа способствует быстрому восстановлению нормального структурного состояния соединительной ткани после воспалительной реакции, что, по-видимому, будет иметь значение при лечении дерматозов. 1-(2'-этилсульфинилэтил) силатран C₂H₅SOCH₂CH₂Si(OCH₂CH₂)₃N и некоторые другие силатраны защищают ткани от повреждающего действия естественных регуляторов (коллагеназа, гистамин, серотонин, адрезон и их комбинации).

Силатраны обладают стимулирующим действием на общий белковый синтез и биосинтез коллагена в хрящевой ткани куриных эмбрионов. Наиболее эффективным из них является 1-(метил)силатран. Этот эффект, вероятно, связан с непосредственным влиянием силатранов на аппарат клеток, синтезирующих белок.

Многие силатраны увеличивают сократительную активность гладкой мускулатуры стенки тонкой кишки, а так же существенно изменяют транспорт через нее ионов К⁺, Na⁺ и Cl^-.

Перспективным направлением в химиотерапии рака представляется интенсификация защитной функции самого организма против злокачественных новообразований, выражающейся в развитии соединительной ткани. Убежденность в этом побудила М. Г. Воронкова, Г. А. Григалиновича и Г. И. Зелчана начать в 1969 году поиск новых противоопухолевых средств среди силатранов, стимулирующих ее образование. Результаты экспериментальной проверки подтвердили ожидания. Можно надеяться, что дальнейшее изучение этого класса кремний-органических соединений позволит создать новые противоопухолевые средства.

Аналогичным эффектом обладают и некоторые другие силатраны, в частности, как недавно показали польские ученые Г. Козловски, А. Радецки, Е. Лукасяк и М. Грабоски, 1-(3'-аминонропил)силатран.

Мы уже говорили, что соединения кремния имеют большое значение для роста волос и ногтей человека, а также шерсти, рогов, копыт и когтей животных и перьев птиц. Кремний наряду с дисульфидными мостиками (-S-S-) функционирует как агент, "сшивающим" макромолекулы кератина, обеспечивая механическую и химическую устойчивость и непроницаемость кожных тканей для жидкостей. Это позволило предположить, что силатраиы, способные функционировать как доноры, необходимого живым организмам кремния, стимулирующие биосинтез нуклеиновых кислот, белка и генезис соединительной ткани, могут также интенсифицировать рост волос, шерсти и роговых тканей. Поставленные в ИрИОХ СО АН СССР экспериментальные исследования, выполненные в основном Е. В. Бахаревой, полностью подтвердили такое предположение. Было показано, что некоторые силатраны действительно ускоряют рост шерсти ряда животных и волос человека. Так, обычная морская свинка, длина шерсти у которой не превышает 2 см, в результате трехмесячного введения в ее пищевой рацион небольшого количества (10 мг/кг 5 раз в неделю) мивала, превратилась в пушистого зверька: длина шерсти достигала 15 см (рис. 6).

В результате действия силатранов в коже увеличивается количество клеточных элементов, кровеносных сосудов, волосяных луковиц (фолликул), улучшается ее углеводный и белковый обмен. Пилотропное (вызывающее рост волос) действие 1-(хлорметил)силатрана связано с активированием им важных обменных процессов (биосинтез РНК, гликогена), снижением реакционной способности гепарина и усилением активности кровеносных капилляров (васкуляризации) кожи.

Многолетние эксперименты позволили установить, что некоторые силатраны, особенно 1-(этокси)-, 1-(изопропо- кси)- и 1-(хлорметил)силатран эффективно интенсифицируют рост шерсти у некоторых видов животных, не вызывая никаких побочных эффектов. Это позволило передать изученные препараты для клинических исследований как средства против преждевременного выпадения волос.

1-(Этокси)силатран обладает широким спектром адаптогенного действия, т, е, помогает организму приспосабливаться к неблагоприятным условиям существования. В частности, он повышает устойчивость животных к интенсивным физическим нагрузкам, к недостатку кислорода на больших высотах и к низким температурам.

Рис. 6. Влияние мивала на рост шерсти морских свинок, а - контрольное животное; б - свинка, получившая с кормом мивал

Представляете весьма перспективным изыскание среди данного класса соединений новых типов психотропных средств. И действительно, уже простейшие 1-органилсилатраны усиливают наркотическое действие гексабарбитала. Они дают обезболивающий и седативный (успокаивающий) эффект. Достаточно активным в этом отношении является даже 1-(метил)силатран. Раствор 1-(фенил)- силатрана, обладающего локальным анестезирующим действием, блокирует проводимость седалищного нерва лягушки при увеличении концентрации в 100 раз. 1-(Винил)силатран в дозе 100 хмг/кг в течение двух с половиной часов после введения понижает температуру тела животных более чем на 2 С.

Мивал в высоких дозах (более 100 мг/кг) угнетающе действует на центральную нервную систему, давая слабый или умеренно седативный эффект. Он выражается также в ослаблении двигательной активности, расслаблении поперечно-полосатых мышц и снижении реакции на раздражители. Этот препарат почти в 40 раз снижает спонтанную двигательную активность мышей, в 3 раза увеличивает продолжительность гексеналового сна и в 1,5 раза удлиняет дрожание конечностей, головы, языка и т. д., вызываемое ареколином.

Синтезированы силатраны, оказывающие благоприятное влияние на расстроенные центральную нервную систему и психику (нейротропный и психотропный эффекты).

Интересным нейротропным действием обладают некоторые производные 1-алкилсилатранов с атомами фтора в алкильном радикале. Так, 1-(3'-фторпропил)силатран F(CH₂)₃Si(OCH₂CH₂)₃N оказывает сильное угнетающее действие. Введение 1-(2'-перфторгексил-1-иодэтил)силатрана животным, получившим смертельную дозу кора- зола, повышает их выживаемость в 2,7 раза. Это соединение также резко понижает двигательную активность животных.

При термическом раздражении наиболее сильное действие оказывает 1-(2'-перфторпропил - 1-иодэтил)силатран. В то же время 1-(2'-перфторгексил-1-иодэтил)силатран примерно в 5 раз увеличивает наркотический эффект тиопентала-натрия.

Еще более повышает продолжительность наркотического сна животных 3, 7, 10 -триметил-1-(3', 3', 3'-трифторпропил) силатран, причем его эффективность возрастает с увеличением дозы. Нейротропной активностью обладают и 1-(3,-перфторацилоксипропил)силатраны. Соединения с R = CF₃ и С₄F₉ увеличивают длительность гексеналового наркоза в 1,5 и 2 раза соответственно. Гептафторбутироксипропилсилатран оказывает антпстрессорное действие.

N-Силатранилметилбутиролактам оказывает успокаивающее (седативное) или транквилизирующее (снимающее чувство напряжения, тревоги и страха) действие.

Эти данные говорят о том, что среди силатранов могут быть найдены лекарственные препараты, положительно влияющие на расстроенные центральную нервную систему и психику людей, в частности вещества, резко усиливающие действие снотворных.

Силатран CF₃(CF₂)₇CH₂CHISi(OCH₂CH₂)₃N обладает иммунорегулирующим действием, что выражается в сенсиоилизации организма и стимуляции лимфоцитов периферической крови.

А. Т. Платоновой и В. Б. Казимировской (ИрИОХ) показано, что некоторые силатраны действуют на свертывающую и иротивосвертывающую системы крови. Особенно интересно влияние этих препаратов на фактор Хагемана.

При введении в кровь 1-хлорметилсилатрана в ней в 2 раза повышается уровень гепарина. Это, по-видимому, связано с активацией синтеза последнего в организме. При внутри брюшных инъекциях мивала крысам наблюдалось образование комплексов гепарина с адреналином, плазмином, плазминогеном и фибриногеном крови. Это указывает на возбуждение противосвертывающей (противо тромботической) системы организма и проявление не ферментативного фибринолиза.

Введение ряда силатранов (10^-3-10^-9 мкг/мл) вызывает изменение функциональной активности клеток крови. Мивал тормозит агрегацию тромбоцитов крови, вызванную АДФ. Интересно, что аналогичный эффект дают и изоструктурные герматраны XGe(OCH₂CH₂)₃N (где X = ОН, С₂Н₃О, (СН₃)₂СНО). Мивал также повышает устойчивость мембран лимфоцитов к разрушению под влиянием теплового механического и химического воздействия. Изучение Влияния мивала на кровь при иммобилизационном стрессе позволило установить его адаптационный эффект.

Силатранильные производные углеводов, хинина и эфедрина ингибируют агрегацию тромбоцитов и увеличивают срок хранения крови до 40 дней.

Имеются основания считать, что силатраны воздействуют на поверхность биологических мембран.

Уже полученные данные указывают на перспективность изыскания среди силатранов антикоагулянтов и коагулянтов крови и других средств, могущих найти применение в гематологии.

Наконец, польские ученые установили, что ряд 1-ароксисилатранов обладает бактерицидным действием на некоторые грамотрицательные микроорганизмы, особенно на кишечную палочку.

Число синтезированных в исследованных в ИрИХ СО АН СССР силатрапов уже давно является трехзначным Одни из этих соединений еще находятся в "младенческом" состоянии - они лишь синтезированы, проанализированы и изучены физико-химическими метода". Другие подверглись исследованию in vitio (в пробирке на клетках и тканях) и in vivo (на микробах, растениях и лабораторных животных). Третьи уже проходят широкие и всесторонние испытания с той тщательно и неторопливостью, которая диктуется заботой о здоровье людей и охране окружающей среды. Наконец четвертая группа силатрапов (их пока только два - мивал и мигуген) внедряется в практику медицины и сельского хозяйства,